Портал освітньо-інформаційних послуг «Студентська консультація»

  
Телефон +3 8(066) 185-39-18
Телефон +3 8(093) 202-63-01
 (066) 185-39-18
Вконтакте Студентська консультація
 studscon@gmail.com
 facebook.com/studcons

<script>

  (function(i,s,o,g,r,a,m){i['GoogleAnalyticsObject']=r;i[r]=i[r]||function(){

  (i[r].q=i[r].q||[]).push(arguments)},i[r].l=1*new Date();a=s.createElement(o),

  m=s.getElementsByTagName(o)[0];a.async=1;a.src=g;m.parentNode.insertBefore(a,m)

  })(window,document,'script','//www.google-analytics.com/analytics.js','ga');

 

  ga('create', 'UA-53007750-1', 'auto');

  ga('send', 'pageview');

 

</script>

Хіміко-токсикологічний аналіз синтетичних «лікарських» отрут основного характеру

Предмет: 
Тип роботи: 
Лекція
К-сть сторінок: 
8
Мова: 
Українська
Оцінка: 
Тема: ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ СИНТЕТИЧНИХ «ЛІКАРСЬКИХ» ОТРУТ ОСНОВНОГО ХАРАКТЕРУ
 
План лекції
 
1. Застосування, токсикологічна характеристика, методи виділення з біологічного мamepіалу і методи аналізу похідних фенотіазіну.
 
Похідні фенотіазіну відносяться до нейролептиків. В основі будови даної групи сполук лежить фенотиазинове кільце. Різноманіття похідних фенотіазіну зумовлено радикалами в положенні 2 і 10. З цієї групи сполук найбільше значення в хіміко-токсикологічному відношенні мають:
Фізико-хімічні властивості
Основний характер похідних фенотіазіну зумовлений наявністю в структурі молекули гетероциклічного атома азоту (рКа 4) і третинного атома азоту в аліфатичному радикалі (рКа 9, 1 – 9, 8).
При взаємодії з кислотами фенотіазіни утворюють солі – білі чи кремові порошки, розчинні у воді, спирті, хлороформі, але не розчинні в ефірі і бензолі.
Основи являють собою сиропоподібну масу, не розчинну у воді, але розчинну в спирті, ефірі, хлороформі.
Застосування
Похідні фенотіазіну (аміназин, дипразин, тизерцин) мають седативну дію, снодійний, антигистамінний ефекти. Препарати підсилюють дію наркотичних, снодійних і анальгезуючих засобів.
Похідні фенотіазіну застосовуються для лікування безсоння, психічних захворювань, алергій, дерматитів.
Токсична дія.
Препарати характеризуються нейротоксичним ефектом, викликають психічні збудження, порушення діяльності серцево-судинної системи, диспептичні явища, збудження гемодинаміки.
При прийомі терапевтичних доз можливі ускладнення: падіння артеріального тиску, частішання серцебиття, сухість у роті, світлобоязнь, сонливість.
При гострих отруєннях похідними фенотіазіну настає коматозний стан, що характеризується розширенням зіниць, спадом температури тіла, відбувається різке пригнічення дихального і судинорухомого центрів, з'являється тахікардія, нитковидний пульс. Смерть настає при легенево-серцевій недостатності.
Смертельна доза аміназину (для дорослих) – 5-10 г.
Поведінка в організмі.
Похідні фенотіазіну як речовини основного характеру переважно всмоктуються з кишковика, активно зв'язуються з білками, що зумовлює їхню здатність до кумуляції в організмі.
Препарати локалізуються в мозку, печінці, нирках. Виводяться нирками, в сечі виявляються в основному у вигляді метаболітів.
Метаболізм похідних фенотіазину проходить в наступних напрямках:
а) диметилирование
тизерцин 2-гідрокси-10- (3’-амінопропіл) -
фенотіазин
б) окислення гетероциклічного атома сірки в сульфоксид і сульфон
дипразин сульфоксид
сульфон
в) ароматичне гидроксилювання в 3 і 6 положеннях з наступним кон’югуванням з глюкороновою кислотою:
Направлений хіміко-токсикологічний аналіз на похідні фенотіазину проводять відповідно до схеми:
Об'єкти дослідженя – мозок, печінка, нирки, шлунок з вмістом,
промивні води, легені, сеча.
Ізолювання препаратів проводиться за методами К. М. Саломатіна –
модифікованим методам Cтаса-Oтто (1) і Сшедзинського (2) з
врахуванням фізико-хімічних властивостей похідних фенотіазіну і стану біологічного матеріалу.
Методи характеризуються використанням амфіфильних розчинників – етанолу (1) і ацетонітрилу (2), що допускає наявність великої кількості співекстрактивних домішок. Для руйнування зв'язку отрута – білок (рН 2-3) застосовуються кислоти – оксалатна (1) і хлористоводнева (2). При виділенні у водну фазу основи фенотіазинів утворюють солі, добре розчинні у воді, хлороформі, але погано розчинні в ефірі, що використовується для очищення витяжки від домішок. Крім екстракції ефіром домішок очищення витяжок проводять осадження білків 96% спиртом, фільтруванням (1), а також висолюванням домішок за допомогою розчину Nа2SO4 (2).
Враховуючи, що фенотіазіни – сильні основи, їхнє виділення з водної в ефірну фазу проводиться при рН 13, для чого водні витяжки подлужнюють розчином NaOH.
Для додаткового очищення проводиться реекстракція препаратів 0, 5% розчином Н2SO4, в який переходять солі фенотіазинів і сульфатної кислоти, домішки залишаються в ефірній фазі.
ТСХ-скринінг проводиться в загальній системі розчинників – хлороформ диоксан – ацетон – 25% розчин аміаку (45: 47, 5: 5: 2, 5) ; сорбент – силікагель КСК; проявники – концентровані кислоти (Н2SO4, KNO3, HC1), а також розчини окислювачів НСlO4 і NaNO2; реактиви Марки, Манделіна.
Наявність плям рожевого і бузковго кольору в 3-їй зоні (Rf = 0, 63-0, 83) вказує на можливість присутності у витяжці похідних фенотіазіну.
Отруту із сорбенту силікагелю виділяють елюентом – метанол-диетиламін (9: 1) з наступним проведенням підтверджуючого етапу в окремій системі розчинників – хлороформ – етанол (20: 1) і циклогексан – ацетон (5: 1) ; сорбент – основний окис алюмінію.
В якості «свідків» використовуються хлороформні розчини препаратів даної групи. Для проведення наступного етапу аналізу фенотіазіни елюють розчинниками метанол – диетиламін (9: 1).
Очищення. Етап скринінга методом тонкошарової хроматографії дозволяє паралельно проводити якісне очищення від біогенних домішок, що локалізуються на хроматографічних пластинках в областях Rf <0, 2 і Rf> 0, 8.
Однак, в елюаті можлива присутність залишків домішок, що видаляються з використанням методів: екстракційного, гель-хроматофафії; електрофорезу; сполучення екстракційного і ТСХ-методів.
Підтверджуючі дослідження елюату включають найбільш чутливі хімічні і фізико-хімічні методи аналізу похідних фенотіазіну.
Хімічні реакції:
1. Реакції осадження з загальноалкалоїдними осадовими реактивами (пікринова кислота; сіль Рейнеке; реактиви Драгендорфа, Марме; Майєра, Зонненшейна й ін.).
Аморфні або кристалічні осади з нехарактерною формою частинок вказують на наявність гетероциклічного атома азоту в препаратах. Реакції високочутливі, не специфічні.
2. Реакції забарвлення засновані переважно на хімічних процесах окислювання, дегідрування, конденсації з альдегідами з використанням концентрованих кислот – Н2SO4, HNO3, НС1, НСlO4; реактиви Фреде; Манделіна; Марки; розчинів солей FeCl3, NaNO2.
Продукти реакцій забарвлені в червоно-фіолетовий, синювато-червоний кольори. Реакції забарвлення чутливі, не специфічні.
Мікрокристалічні реакції – більшість фенотіазінів утворюють характерні кристалічні осади із сіллю Рейнеке, однак диференціація окремих представників цієї групи за формою кристалів важка
Фізико-хімічні методи аналізу
1 УФ-спектри похідних фенотіазину і їхніх продуктів окислення.
Абсорбція похідних фенотіазіну в УФ-області спектру характеризується наявністю 2 максимумів.
λmax 1. 250-260 нм
2. 300-315 нм
Порівняння Уф-спектрів солей похідних фенотіазіну зі спектрами їхніх основ показує, що вони практично ідентичні. Отже, їхній Уф-спектри відбивають тільки електронну структуру фенотіазинової частини молекули (аміππназин, дипразин). Виключення представляють ті похідні, що в 2-положенні містять радикали з вільними π-електронами (тизерцін). (
Сульфоксиди фенотіазінів мають на відміну від нативних сполук 4 максимуми в УФ-області: 230, 265, 285 і 400 нм.
ІЧ-спектри основ похідних фенотіазіну (диск із бромідом калію) використовуються для підтвердження результатів дослідження в комплексі з хроматографічними і спектральними методами.
3. Поділ і ідентифікацію похідних фенотіазіну проводять ГРХ і ВЕРХ-методами по параметрах утримання (час й об’єми втримання).
Для кількісного аналізу похідних фенотіазіну при проведенні хіміко-токсикологічних досліджень застосовуються спектральні і хроматографічні методи.
Спектральні методи
• Фотометрія у видимій області спектру заснована на вимірі поглинання забарвлених продуктів реакції похідних фенотіазіну. Найбільше широко застосовується методика з концентрованою сульфатною кислотою. Heдостатками методики є:
• можливість обвуглювання соекстрактивних речовин, особливо при використанні, гнилостно-розкладеного біологічного матеріалу
• нестабільне забарвлення з невідтвореними значеннями оптичної густини
• Фотометрія в УФ-області спектру – високочутливий метод, що вимагає ретельного очищення витягів і використовується в сполученні з ТСХ-методом
Вимір оптичної густини проводяться при λmax 250 – 255 нм у 0, 5% розчині сульфатної кислоти.
• Екстракційна фотометрія, заснована на екстракції іонного асоціату фенотіазінів з кислотним індикатором (метиловим оранжевим) хлороформом, з наступним фотометричним забарвленням органічного шару
Метод чутливий, який не вимагає високого ступеня очищення від домішок. Приклад сполуки іонного асоціату аміназину і метилового оранжевого.
Хроматографічні методи:
• ГРХ і ВЕРХ методи (кількісна оцінка вмісту фенотіазінів проводитися по висоті, площі або вазі піку відповідної отрути).
• ТСХ-метод (кількісна оцінка вмісту фенотіазінів проводитися по інтенсивності забарвлення плями або його площі).
Хіміко-токсикологічний аналіз похідних фенотіазіну оцінюється по спільних результатах хімічних і фізико-хімічних методів.
 
 
 
 
Фото Капча