Синтез та властивості 4-заміщених 2-метилхіноліну

Мета роботи: синтезувати 4-заміщенні2-метилхіноліни та визначити їх деякі фізико-хімічні показники.

Завдання:

Проаналізувати літературні джерела на предмет синтезу та реакційної здібності 4-хлоро-2-метилхінолінів;

Провести вивчення квантово-хімічних констант та дослідити реакційну здібність4-хлоро-2-метилхінолінів;

Синтезувати 4-заміщенні 2-метилхіноліни та визначити їх деякі фізико-хімічні і спектральні показники;

За матеріалами проведених досліджень опубліковано тези «Роль цистеїну у біологічній активності 2 (4) -меркаптохінолінів» (Молода наука 2017).

 

 

 

Хінолін (бензо[b]піридин) – конденсована система, яка утворена ароматичним бензольним ядром і гетероциклічним піридиновим циклом; є одним з трьох можливих азанафталінів. Його біциклічна система вперше була запропонована Кьорнером (рис. 1. 1).

 

 

Хінолін міститься в кам’яно-вугільній смолі, звідки може бути вилучений.

Наявність в молекулі хіноліну двох кілець – піридинового та бензольного – обумовлює особливості його хімічної взаємодії. В реакції нуклеофільного заміщення може вступати тільки піридинове кільце, в якому атака відбувається в положеннях 2 або 4. В реакціях електрофільного заміщення бензольне кільце легше піддається атаці ніж кільце піридину. Заміщення відбувається переважно в положенні 5 або 8 [3, 4].

Хінолін є частиною структури алкалоїду хініну, який володіє противомалярійною активністю. Саме цей факт вплинув на розробку і дослідження багаточисленних похідних хіноліну. В результаті синтезу і аналізу фізіологічної дії декількох тисяч похідних бензо[b]піридину були розроблені наступні теоретичніобґрунтування:

Активний препарат повинен складатися з хінолінового ядра, яке містить атом хлору в сьомому положенні або метоксигрупу (-ОСН3) в шостому положенні (яка не є абсолютно необхідною для проявлення сполукою противомалярійної активності).

До хінолінового ядра повинен бути приєднаний боковий ланцюг через аміногрупу в четвертому або восьмому положеннях.

Боковий ланцюг повинен мати витягнуту (але не розгалужену) форму. В кінці аміногрупи атоми гідрогену можуть бути заміщені не менше, ніж етильними радикалами. В α-положенні по відношеннюдо аміногрупи може знаходитись метильний радикал [1, 2].

Дослідженнями останніх років доведено, що поєднання азотовмісного гетероциклу та карбонових або меркаптокарбонових кислот призводить до появи нових ефектів і посилення біологічної дії, зокрема здатності знижувати вміст продуктів вільнорадикального окиснення, проявляти виражений церебропротекторний та гепатопротекторний ефекти[5, 6].

 

 

Існує багато різноманітних синтетичних методів побудови хінолінового ядра. В класичних методах в якості вихідних сполук використовують похідні бензолу, а піридинове кільце утворюється в результаті циклізації. Деякі сучасні методи засновані на використанні похідних піридину в якості вихідних сполук. Найважливішим етапом побудови хінолінової системи є циклізація замісника бензольного кільця за вільним орто-положенням. Подібний процес використовується в синтезах Скраупа, Дебнера-Міллера, Комба [7].

Основним в синтезі хінолінів є анелювання піридинового ядра до бензольного, тому розглядають два основних варіанта: утворення зв’язку між атомами С (3) -С (4) і між атомами С (4) -С (4а).

 

 

До даної групи методів належать синтези Фрідлендера, Пфітцингера, а також конденсація о-нітроарилбензилсульфонів з ефірами малеїнової (або фумарової) кислоти.

При виконанні синтезу Фрідлендера в якості вихідних речовин використовують о-ациланіліди і карбонільні сполуки, які містять метиленову групу (рис. 1. 2).

 

 

Напрямок циклізації залежить від умов реакції. В кислому середовищі карбонільна сполука реагує у вигляді нейтрального С (3) -енолу, а у лужному – у вигляді С (1) -енолят аніону. Аналогічні закономірності спостерігаються і при альдольній конденсації метилетилкетону в середовищах з різною кислотністю та основністю [8].

Так як о-ациланаліни важкодоступні, використовують конденсацію о-нітрокарбонільних попередників з активними метиленовими компонентами, після чого проводять відновну конденсацію (рис. 1. 3).

 

 

Синтез Пфітцингера полягає у лужному гідролітичному розкритті п’ятичленного кільця ізатину з наступною конденсацією утвореного аніону о-амінофенілгліоксилової кислоти з кетонами (рис. 1. 4). Така конденсація протікає аналогічно синтезу Фрідлендера.

 

 

Конденсація о-нітроарилбензилсульфонів з еcтерами малеїнової (або фумарової) кислоти складається з декількох стадій і завершується утворенням N-оксиду 2, 3-діетоксикарбонілхіноліну (рис. 1. 5). Присутність у вихідній структурі сульфонільної групи дозволяє отримувати ароматичні структури без застосування додаткового окислення.

 

 

 

Дану групу методів складають синтези Скраупа, Дебнера-Міллера, Комба, Конрада-Лімпаха-Кнорра.

Синтез Скраупа – конденсація ариламінів з α, β-ненасиченими карбонільними сполуками полягає в нагріванні аніліну з гліцерином і сульфатною кислотою, яка виступає дегідратуючим агентом і кислотним каталізатором (рис. 1. 6). Дегідратація гліцерину призводить до утворення α, β-ненасиченого альдегіду – акролеїну. Наступним етапом є приєднання аніліну до активованого подвійного зв'язку акролеїну. Подальше електрофільне замикання циклу вимагає кислотного каталізу. Для окислення гідрованої структури, яка утворилася, використовують нітробензол тієї ж будови, що й вихідний анілін. Реакція сильно екзотермічна, тому зазвичай додають сповільнювач процесу – ферум (II) сульфат.