Фармакогенетичні особливості біокінетики екзогенних лігандів ГАМКА-рецептору

Вивчення впливу генетичного статусу мишей на показники фармакодинаміки циназепаму показало, що для лінії СВА характерне швидке зростання протисудомного ефекту та досягнення стаціонарного рівня вже при низьких дозах. Подальше збільшення доз препарату, що вводяться, не призводило до зміни EDmax ефекту. У C57BL/6 спостерігалося майже лінійне зростання ефекту в інтервалі доз 2-7 мг/кг. При більш високих дозах препарату (7-14 мг/кг) спостерігався, як і для СВА, стаціонарний рівень протисудомної дії. Відмітною особливістю даної залежності у C57BL/6. є більш високий EDmax порівняно з таким показником у лінії СВА (він перевищує його в 1, 6 рази). Нелінійні миші, генетично найбільш близькі до лінії мишей СВА, наближаються за характеристикою ефекту, що реєструється, до даної лінії. Разом з тим, у них EDmax значно вищий за такий показник у СВА. Використання для аналізу відносних величин ефекту (МЕДдосл. /МЕДконт)  (рис. 4) продемонструвало зберігання аналогічної тенденції у зростанні ефекту, максимально можливий ефект спостерігався у нелінійних мишей, найбільш низький показник – у СВА. Це є свідоцтвом високої чутливості нелінійних мишей до дії бікукуліну.

Порівняння фармакодинамічних параметрів залежності «доза-концентрація-протисудомний ефект» при введенні мишам 14С-мічених циназепаму та 3-оксіфеназепаму (табл. 3) показало, що максимальні ефекти обох препаратів не мають достовірних розбіжностей. Це може свідчити про істотний внесок у фармакологічний ефект циназепаму його метаболіту. В той же час, дози 3-оксіфеназепаму, що викликають 50% ефект (d50), на порядок менші такої величини для циназепаму (табл. 3).

Подальше вивчення кінетики вмісту препаратів в головному мозку мишей виявило істотні розбіжності між циназепамом та 3-оксіфеназепамом.

Для 14С-циназепаму характерна нелінійна залежність концентрації загального радіоактивного матеріалу та суми вільних метаболітів в головному мозку мишей залежно від доз, що вводяться, що зумовлено, в першу чергу, нелінійністю ферментативних процесів перетворення циназепаму в метаболіти в організмі мишей. Для 3-оксіфеназепаму характерне лінійне зростання загальної радіоактивності від дози препарату в інтервалі досліджених доз. Протисудомні ефекти циназепаму та його метаболіту є концентраційно-центральними.

Раніше було показано, що аліфатичні спирти є сполуками з ГАМК-міметичними якостями, тому нами були проведені дослідження фармакокінетики та фармакодинаміки 14С-етанолу в організмі мишей ліній, що віддають йому перевагу (C57BL/6) та не віддають (СВА) в умовах вільного вибору, та у їхніх гібридів (F1). Обгрунтована структура кінетичної схеми розподілу етанолу в організмі піддослідних тварин. Показаний перебіг в організмі мишей двох паралельних процесів елімінації 14С-етанолу – ферментативного (нульового порядку) та експоненційного. Спосіб введення та лінія мишей не впливали на виявлені закономірності процесу елімінації етанолу. Нами було показано, що швидкооборотні ефекти етанолу лінійно визначаються рівнем вмісту алкоголю в головному мозку, а оцінка ряду складних ефектів етанолу, включаючи цитотоксичний, найбільш строго корелює з площею під фармакокінетичною кривою фізіологічно активної речовини. Для процесів розподілу етанолу в організмі дослідних тварин характерне нелінійне збільшення площі під його фармакокінетичною кривою в тест-тканині в залежності від введених доз. Це може визначати співвідношення між фармакологічним ефектом та токсичними наслідками вживання етанолу.

Однією з головних задач сучасної фармакології є оптимізація фармакологічної дії лікарських речовин, яка дозволяє досягнути ефекту при найменшій вираженості побічної дії препарату. Однією з основних характеристик ліків є їхній терапевтичний індекс (ТІ). Нами розглянуті можливості оптимізації режимів введення ліків на основі визначення ТІ, настання та тривалості терапевтичної (tтер) та токсичної (tтокс) дії з урахуванням фармакокінетичних схем розподілу препарату. В якості дослідної моделі нами обрані наступні показники: час настання та тривалості міорелаксації (фармакологічний ефект, зумовлений взаємодією з ГАМКА-мс), «бокове положення» (відсутність рефлексу перевертання, подібна до коматозного стану, викликаного високими дозами етанолу) у мишей при дії етанолу в рамках одночастинної кінетичної схеми розподілу. Розраховано, що ТІ спирту дорівнює 1, 18. Максимальна тривалість фармакологічної дії складає 133, 67 хвилин. Величина (tтер. – tтокс.) для етанолу є величиною постійною. MRT ефектів достовірно не відрізняються (рис. 5).

Введення мусцимолу змінює фармакологічну дію етанолу на організм піддослідних тварин, збільшуючи їхній ТІ та максимальний інтервал міорелаксуючої дії. Таким чином, показані можливості застосування фармакокінетичного аналітичного апарату до аналізу фармакодинамічних дослідних даних та можливості оптимізації режимів введення.

 

 

У дисертації наведене експериментальне та теоретичне вирішення важливої наукової задачі сучасної фармакології – вивчення процесів функціонування in vivo ГАМКА-медиаторної системи ЦНС в умовах взаємодії з її екзогенними лігандами та визначення взаємозв'язку їхніх фармакокінетичних та фармакодинамічних показників у тварин різних ліній.

1. Розроблені математичні моделі та здійснено фармакологічний аналіз взаємодії екзогенних лігандів ГАМКА-мс ЦНС in vivo. Показана застосованість рівноважних кінетичних моделей для оцінки взаємодії феназепаму, Ro 15-1788 та судомних агентів та нерівноважних (в умовах зміни концентрації ендогенного медіатору) для аналізу ефектів етанолу та мусцимолу.