Фармакогенетичні особливості біокінетики екзогенних лігандів ГАМКА-рецептору

3. Параметри фармакокінетики феназепаму в організмі мишей ліній СВА, С57ВL/6 та F1 виявляють достовірні відмінності: найбільша швидкість елімінації препарату з печінки, плазми крові та головного мозку спостерігалася у СВА, найменша – у С57ВL/6. По інтегральному показнику загального вмісту препарату в даному органі була виявлена наступна залежність: AUCC57BL/6>AUCCBA=AUCF1.

4. Елімінація феназепаму представлена сумою процесів першого порядку, а біотрансформація феназепаму в 3-оксіметаболіт – процесом нульового порядку. У мишей лінії СВА зниження рівню феназепаму та збільшення концентрації 3-оксіпохідного в плазмі крові, головному мозку та печінці проходило із більшою швидкістю, ніж у C57BL/6, після досягнення ним стаціонарного рівня.

5. Найбільш висока протисудомна дія феназепаму (ЕD50, max та d50, С50) спостерігалося у лінії BALB/c, найменша – у СВА, що відповідало розбіжностям швидкостей біотрансформації препарату в організмі тварин. Для мишей лінії СВА та C57BL/6 цей ефект є концентраційно-центральним. Концентрація 14С-продуктів в головному мозку мишей всіх ліній в залежності від доз феназепаму зростала лінійно.

6. Високий протисудомний ефект циназепаму залежить від генетичних особливостей дослідних тварин та зумовлений швидкістю його перетворення в активний метаболіт.

7. Процес елімінації етанолу складається із швидкої (нульового порядку)  (0, 17-4 год.) та повільної (експоненційної)  (4-24 год.) фаз та не залежить від лінії тварин, що мають різну алкогольну мотивацію.

8. Для процесів розподілу етанолу та його метаболітів в організмі дослідних тварин характерне лінійне зростання концентрації в плазмі крові та мозку та нелінійне (параболічне) збільшення площі під їхньою фармакокінетичною кривою в тест-тканині залежно від введених доз. Це визначає співвідношення між фармакологічним ефектом та токсичними наслідками вживання етанолу.

9. Розроблено математичний апарат, що взаємопов'язує параметри фармакокінетики та показника фармакологічної дії (терапевтичного індексу) етанолу та мусцимолу.

 

 

1. Зіньковський В. Г., Головенко М. Я., Жук М. С. Міжлінійні відмінності фармакодинаміки феназепаму у мишей // Ліки. – 1996. – № 4. -С. 45-50.

2. Жук М. С., Зиньковский В. Г., Головенко Н. Я., Жук О. В., Федорова Е. А., Василинин Г. Б. Оценка быстрообратимых эффектов этанола и фармакокинетический прогноз. // Бюлл. эксперим. биологии и мед. – 1997. – № 6. -С. 673-676.

3. Головенко М. Я., Зіньковський В. Г., Жук М. С. Часова організація нейронних процесів у моделюванні особливостей механізмів та динаміки фармакологічних ефектів психотропних препаратів// Нейрофізіология. – 1999. – т. 32. -№4. -С. 343-344.

4. Головенко Н. Я., Жук М. С., Зиньковский В. Г., Копаница М. В., Жук О. В. Фармакокинетика этанола у мышей с различной алкогольной мотивацией // Бюлл. эксперим. биол. и мед. – 2001. – № 9. -С. 281-284.

5. Жук М. С. Обругрунтування підходів до оптимізації дії ліків на основі їх терапевтичних індексів та показників фармакокінетики // Одеський медичний журнал. – 2001. № 6. – С. 17-20

6. Жук М. С., Копаниця М. В., Станкевіч О. О. Аналіз нелінійних процесів фармакокінетики етанолу в організмі мишей // Тез. докл. Першого національного з'їзду фармакологів України. “Сучасні проблеми фармакології”. – 1995. -С. 62-63.

7. Zhuk M. S., Chekhovsky V. P., Silantiev S. A. Kinetic-dynamic modelling of tranquillizers and ethanol // Abst. IX conference on organic chemistry & biochemistry of young scientists. – 1995. – P. 37.

8. Zhuk M. S., Zinkovsky V. G., Silantiev S. A., Zhuk O. V. Search for antiepileptic drugs on the basis of modelling of pharmacodynamics of GABA-mediator system // International Conference “focus on epilepsy IV” Canada, Montreal, August 26-29, -1997, -P. 32

9. Zhuk M, Tokar G., Silantiev S. Modelling of the effects of GABAA and glycine receptor ligands on the dynamics of paroxysmal states and the neural network's stability//J. of Neurochemistry, v. 69. – Suppl. 1997. (Joint Sixteenth Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry. Boston. USA. July 20-26, -1997. P. S217.

10. Ivanova N. V., Tokar G. A., Sivachenko A. V., Zhuk M. S., Silantiev S. A, Sliskiy A. V. A comparative study of the anticonvulsant action of ethanol //2nd European congress of pharmacology. Budapest, Hungery, 3-7 July, -1999, p. 215s

11. Zhuk M. Modelling interaction of enogenic ligands GABAA-system in normal and pathological states. //Fourth conference of the Chech neuroscience society. Prague, October 26-27, -2001, p. 78.

 

 

Жук М. С. Фармакогенетичні особливості біокінетики екзогенних лігандів ГАМКА-рецептору. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук із спеціальності 14. 03. 05 – фармакологія. – Одеській державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2002.

Дисертація присвячена експериментальному вивченню та математичному моделюванню процесів взаємодії in vivo екзогенних лігандів ГАМК-рк. Було досліджено функціональні особливості ГАМК-рк in vivo в умовах взаємодії екзогенних лігандів різних субодиниць (мусцимолу, флюмазенілу, етанолу) при змінному рівні ендогенного медіатору. Описано механізми дії in vivo феназепаму, мусцимолу, Ro 15-1788 та етанолу з використанням фармакологічних моделей. Вивчений взаємозв'язок параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки феназепаму, нової пролікарської сполуки – циназепаму та їх 3-оксіпохідного у мишей різних ліній (CBA, C57BL/6, F1). Фармакокінетика етанолу в організмі мишей не залежать від лінії тварин та модифікуючих факторів. Розроблен аналітичний апарат для визначення взаємозв'язку фармакокінетики лікарських сполук та терапевтичного індексу. Продемонстрована придатність математичної моделі для оцінки біокінетики етанолу та мусцимолу.

Ключові слова: ГАМКА-медиаторна система, фармакологічні ефекти лігандів, генетичні фактори, фармакокінетика, математичне моделювання.

Жук М. С. Фармакогенетические особенности биокинетики экзогенных лигандов ГАМКА-рецептора. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук по специальности 14. 03. 05 – фармакология. – Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса 2002.

Диссертация посвящена изучению процессов функционирования in vivo ГАМК-медиаторной системы ЦНС в условиях воздействия модуляторов данной системы во взаимосвязи с их параметрами фармакокинетики и фармакодинамики в организме экспериментальных животных разных линий.

Исследованы функциональные особенности ГАМК-рк in vivo в условиях взаимодействия экзогенных лигандов различных субъединиц (мусцимола, флюмазенила и этанола) при изменяющемся уровне эндогенного медиатора (введения блокатора – и предшественника синтеза ГАМК g-оксибутирата). Показано выраженное судорожное действие тиосемикарбазида, противосудорожный эффект g-оксибутирата и мусцимола на фоне введения тиосемикарбазида и изменение направленности эффекта мусцимола: на фоне снижения “фонового” уровня ГАМК, достигаемого введением тиосемикарбазида, мусцимол оказывает противосудорожный эффект. для этанола характерна не только противосудорожная активность по всем показателям судорожного припадка, но достоверное снижение летального эффекта тиосемикарбазида. Это позволяет предполагать, что действие этанола проявляется и при снижении уровня эндогенного ГАМК и является миметическим.

Описаны механизмы действия in vivo феназепама, мусцимола, Ro 15-1788 и этанола с использованием оккупационных и динамических фармакологических моделей.

Изучена взаимосвязь параметров фармакокинетики и фармакодинамики феназепама и его 3-оксипроизводного у мышей различных линий (СВА, C57BL/6 и F1). Отмечена зависимость скорости окисления феназепама и параметров фармакокинетики от линии мышей. исследована фармакодинамика нового пролекарства циназепама и его активного метаболита -3-оксипроизводного в зависимости от генетических особенностей экспериментальных животных.

Сравнительный анализ фармакодинамики циназепама и его активного метаболита свидетельствует о существенном вкладе в фармакологический эффект циназепама его метаболита. Спектр и динамику фармакологического действия циназепама определяет нелинейный (ферментативный) процесс образования активного метаболита. Предложены математические модели, описывающие биокинетику пролекарств данного типа и показано, что путем изменения режима дозировок пролекарства можно управлять продолжительностью их действия.

Фармакокинетика этанола, как ГАМК-миметика, в организме мышей с различной алкогольной мотивацией описывается кинетической схемой, где процессы распределения включают два параллельных процесса: элиминации 14С-этанола – ферментативного (нулевой порядок) и экспоненциального. Скорость снижения содержания 14С-продуктов в интервале быстрой фазы не зависит от вводимой дозы и уровней содержания 14С-этанола и его метаболитов в биосубстрате. показано, что быстрообратимые эффекты этанола линейно определяются уровнем содержания алкоголя в головном мозгу. Для процессов распределения этанола в организме экспериментальных животных характерно нелинейное увеличение площади под его фармакокинетической кривой в тест-ткани в зависимости от введенных доз. Это может определять соотношение между фармакологическим эффектом и токсическими последствиями потребления этанола. Алкогольная мотивация у данных линий мышей не определяется фармакокинетикой этанола.

Разработан аналитический аппарат по определению взаимосвязи фармакокинетики лекарственных средств и основного фармакологического показателя – терапевтического индекса (ТИ) и времени наступления фармакологического и токсического эффектов. Продемонстрирована приложимость математической модели к оценке биокинетики лигандов ГАМК-мс – этанола и мусцимола.

Ключевые слова: ГАМКА-медиаторная система, фармакологические эффекты лигандов, генетические факторы, фармакокинетика, математическое моделирование.

 

Zhuk M. S. The pharmacogenetical peculiarity of biokinetics of the of ligands of the GABAA receptor. – Manuscript.

Thesis for a candidate's degree in Biological Sciences by speciality 14. 03. 05 – pharmacology. – Odessa State Medical University of Ministry of Public Health of Ukraine, Odessa, 2002.

The dissertation is devoted to the experimental study and mathematical modelling of interactions in vivo between exogenous ligands of the GABA receptor complex. Functional properties of the GABA receptor complex were examined in vivo on the basis of interactions between lidands of different subunits of the GABA receptor (muscimol, flumazenil and ethanol) and in conditions of altered levels of the endogenous mediator. Mechanism of in vivo action of phenazepam, muscimol, Ro 15-1788 and ethanol were described using pharmacological models. The relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics of phenazepam, a novel prodrug – cinazepam and its metabolite – 3-hydroxyphenazepam has been studied in different strains of mice (CBA, C57Bl/6 and their F1). It has been demonstrated that the ethanol pharmacokinetics irrespective of the strains of animals and modifying factors. Analytical formalism is worked out to determine the relationship between drug pharmacokinetics and therapeutic index. The applicability of the mathematical model has been demonstrated during estimation of the ethanol and muscimol biokinetics.

Key words: GABAA-mediator system, pharmacological effects of ligands, genetic factors, pharmacokinetics, mathematical modelling.