Особливості дії ненаркотичних анальгетиків в умовах експериментального невротичного стану

2. Визначити рівень больового реагування, відтворення енграм пам'яті, поведінкових реакцій, а також функціональний стан утворень мозку та інтрацентральних взаємовідносин між ними у невротизованих тварин.

3. Визначити особливості фармакологічної реакції ненаркотичних анальгетиків у тварин з експериментальним невротичним станом, провести порівняльний нейрофізіологічний аналіз їх дії.

Об'єкт дослідження – функціональний стан фронтального неокортексу, головки хвостатого ядра, дорзального гіпокампу та ретикулярної формації середнього мозку в умовах експериментального невротичного стану.

Предмет дослідження – ненаркотичні анальгетики (анальгін, диклофенак-натрій, ацетилсаліцилова кислота, кеторолак, кетопрофен).

Методи дослідження. Нейрофізіологічні, фізіологічні, фармакологічні та статистичні методи.

Наукова новизна роботи. В роботі вперше проведений порівняльний аналіз знеболюючих властивостей анальгіну, диклофенаку-натрію, ацетилсаліцилової кислоти, кеторолаку та кетопрофену в умовах експериментального невротичного стану.

Вперше виявлено зміни знеболюючої активності ненаркотичних анальгетиків в умовах експериментального неврозу.

Встановлено, що невротичний стан в експерименті характеризується підвищенням чутливості до ноцицептивних стимулів, зниженням рухової та орієнтовно-дослідницької активності та послабленням мнестичних процесів.

Практичне значення роботи. Вперше отримані експериментальні дані, які свідчать про зміни протибольової активності ненаркотичних анальгетиків в умовах невротичного стану, а саме – підвищується чутливість тварин до антиноцицептивної активності кеторолаку та диклофенаку натрію, на відміну від кетопрофену, чутливість до протибольової дії якого, навпаки, знижується.

Одержані результати можуть бути теоретичними передумовами для раціонального вибору знеболюючих засобів в умовах невротичних розладів.

Матеріали досліджень використовуються в навчальному процесі на кафедрах фармакології Національного, Луганського, Кримського державних медичних університетів та Дніпропетровської і Тернопільської державних медичних академій.

Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно провів патентно-інформаційний пошук, налагодив модель експериментального невротичного стану на базі кафедри фармакології. Всі фізіологічні, нейрофізіологічні та фармакологічні дослідження, а також статистична обробка результатів та написання дисертації проведені дисертантом у повному об'ємі. Дослідження рівня кортизолу в крові щурів проведені на базі ЦНДЛ Дніпропетровської державної медичної академії.

Апробація роботи. Основні положення дисертації викладені та обговорені на засіданнях регіонального відділення товариства фармакологів України (Дніпропетровськ, 1998, 1999, 2000 років), ІІ-му Російському конгресі по патофізіології (Москва, 2000), на ІІІ Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, 2000), ІІ-му Національному з'їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001), ІІ-му конгресі “Всесвітній Інститут болю” (Стамбул, 2001), на V-й Школі-семінарі молодих вчених фармакологів України (Київ-Сколе, 2002).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 7 наукових роботах (3 статті – у фахових наукових журналах, решта робіт – в матеріалах і тезах конференцій та симпозіумів).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 129 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, списку використаних джерел (153 вітчизняних та 112 зарубіжних авторів). Текст ілюстрований 11 таблицями і 35 рисунками.

 

 

Матеріали та методи досліджень. Експериментальні дослідження виконані на 688 щурах-самцях лінії Вістар та 18 на кроликах породи Шиншила обох статей, які утримувалися на стандартному раціоні віварію медичної академії.

Дослідження нейротропних властивостей ненаркотичних анальнетиків проводилися на експериментальній моделі невротичного стану – “конфлікт аферентних збуджень” (Ф. П. Ведяєв, 1983), яка призводить до перенапруги інтегративних механізмів головного мозку та передбачає зведення до мінімуму впливу на організм шкідливих чинників. В якості екстерорецептивних подразників використовувалися: звук електричного дзвінка, світло електричної лампи та електричний струм порогової величини, який подавали на металеву підлогу автоматизованої камери. Модель формували на протязі 1 місяця – для щурів та 2 місяців – для кролів, кожного дня поміщуючи тварин на 2 години в умови невротичної ситуації. Критеріями сформованого розладу центральної нервової системи вважали порушення умовно-рефлекторної діяльності (тест “відкрите поле”, умовна реакція пасивного уникнення), поява неохайного вигляду, лисин, виразкових уражень шкіри та при контрольній секції – слизової шлунку, зміни рівня кортизолу в крові.

Визначення порогу больового реагування проводили за допомогою методу електричного подразнення кореня хвоста щурів (M. N. Caroll et al., 1960), з чіткою реакцією вокалізації, що в експериментальній фармакології болю та знеболювання розцінюється як показник залучення не тільки сегментарних (спинний мозок), але й надсегментарних (головний мозок) утворень ЦНС.

Поведінкові реакції вивчалися з використанням методу “відкрите поле” (Я. Буреш и др., 1991). До уваги брали показники горизонтальної і вертикальної рухливості, дослідницьку активність (кількість обстежених норок), емоційну напругу. Мнестичні процеси вивчали по відтворенню енграм пам'яті при виробленні умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ)  (Ю. С. Бородкін, Ю. В. Зайцев, 1986).

Нейрофізіологічні дослідження проводилися на кроликах з хронічно імплантованими в структури головного мозку біполярними електродами. Функціональний стан фронтального неокортексу, головки хвостатого ядра, дорзальної ділянки гіпокампу і ретикулярної формації середнього мозку оцінювали по рівневі збудливості цих мозкових утворень та характерові інтрацентральних відносин між ними (В. О. Крауз, 1969., В. Й. Мамчур, 1988). Запис біоелектричної активності проводився на 8-канальному електроенцефалографі Biosсript BST 1 (Німеччина). Рівень збудливості структур мозку визначали по співвідношенню компонентів поведінкових реакцій, які розвивалися при пороговій електростимуляції структур та змінами (візуальний аналіз) біоелектричної активності (В. І. Гусельников, 1976)

Досліджувалися такі препарати: ацетилсаліцилова кислота (аспізол для ін'єкцій)  (“Bayer”, Німеччина) 200 мг/кг; кеторолак (“RANBAXY”, Індія) 5мг/кг