Лікарські засоби, що знаходяться під тиском. Характеристика, класифікація, методи одержання

Для аерозолів-суспензій регламентується розмір частинок – повинен бути не більше 40-50 мкм, а для інгаляційних аерозолів найкращий ефект спостерігається при розмірі частинок -5-10 мкм. При цьому концентрація порошку повинна бути не більше 10%. Порошок не повинен бути гідрофобним, оскільки з часом частинки будуть збільшуватися у розмірах.

На даний час суспензійні аерозолі використовуються в медичній практиці дуже широко. Наприклад, аерозолі “Оксициклозоль”, “Алудрин”, “Оксикорт”, “Астмопент”, “Алупент” і ін.

Суміші, які видаються з контейнерів у вигляді пін

Значна кількість лікарських засобів, що знаходяться під тиском, являє собою емульсійні системи і видаються у вигляді пін. Вони складаються, в основному, із водної фази, яка містить ПАР і заемульгованого пропеденту. Концентрація пропеленту в таких ситемах становить від 3, 5 до 89%, а для більшості з них – 10-20%.

Для одержання піноутворювальних аерозолів потрібні ефективні піноутворювачі, які в малих концентраціях забезпечують утворення пишної стабільної піни.

Стабільність піни залежить від багатьох чинників, основними із яких є:

• концентрація піноутворювача;
• наявність електроліту;
• рН середовища;
• в’язкість розчину;
• концентрація і тип пропеленту;
• наявність допоміжних речовин.

 

Піни поділяють на три класи:

• водні;
• водно-спиртові;
• неводні, які містять органічну рідину типу гліколіз або мінеральні олії.

Водні піни. Водні піни являють саму велику групу препаратів в аерозольних упаковках. Вони складаються з водної фази, що містить ПАР і заемульгований пропелент. При видачі рідкий пропелент бурно закипає і утворює піну. Концентрація пропеленту у водних пінах може бути від 3, 5 до 89% і залежить від типу пропелента. Найбільш часто застосовують хладон-114, хладон-12, їх суміші (40: 60), рідше хладон-142, -152. Хладон-11 у водних аерозольних системах не застосовується у зв’язку з тим, що він легкою гідролізується в присутності води.

Водноспиртові піни – це клас пін, що являють собою систему, яка складається із води, етилового спирту, піноутворювача і пропеленту в таких співвідношеннях, в яких вони взаєморозчинні. При приготуванні водноспиртових пін піноутворювач повинен бути частково розчинним в системі вода-спирт і повністю в системі вода-спирт-пропелент.

Неводні піни. Цей клас пін дозволяє вводити до складу інгредієнти, що чутливі до вологи. Властивості їх можна змінювати в залежності від типу і концентрації ПАР, пропеленту і неводної фази.

 

Піни, які отримують із аерозольних балонів, оцінюють за наступними показниками:

• зовнішній вигляд піни;
• тип видачі її із упаковки (плавний, переривчастий, шумний) ;
• стабільність і час життя;
• пружні властивості;
• висушуваємість у відсотках в часі;
• змочуючи властивості;
• густину;
• в’язкість;
• дисперсність.

 

Приготування сумішей зріджених пропелентів і їх подача на лінію наповнення оцінюються як складні і специфічні операції для виробництва, які вимагають особливих умов і обладнання, що працює під тиском.

Застосовують різні методи заповнення аерозольних балонів пропелентами:

• наповнення під тиском;
• низькотемпературний спосіб або “холодне наповнення”;
• метод наповнення стиснутими газами;
• метод наповнення розчинними стиснутими газами.

Найчастіше застосовують метод наповнення під тиском. Принцип його заключається в тому, що в заповнені продуктом і герметизовані клапаном балони нагнітається під тиском пропелент.

Для наповнення аерозольних балонів є велика кількість різних автоматичних установок і ліній, продуктивність котрих може бути від 2 до 20 млн аерозолей на рік.

Стандартизація препаратів в аерозольних упаковках

Стандартизація аерозольних упаковок на заводах проводиться відділом технічного контролю (ВТК) у відповідності з НТД на даний препарат. Необхідно відмітити, що якість аерозольних препаратів залежить від багатьох факторів і вимагає особливої форми контролю, т. я. після герметизації балона неможливо внести зміни до складу препарату.

Стандартизація аерозолей включає в себе декілька видів контролю:

• органолептичний;
• фізико-хімічний;
• хімічний;
• біологічний (при вмісті в складі серцевих гликозидів і ін.).

Згідно ДФ України лікарські засоби, що знаходяться під тиском, звичайно контролюють за наступними показниками:

• опис;
• перевірка на герметичність;
• вимірювання тиску всередині контейнера;
• визначення відсотка виходу вмісту контейнера;
• ідентифікація;
• супровідні домішки;
• мікробіологічна чистота;
• кількісне визначення.

Для лікарських засобів, що знаходяться під тиском, споряджених дозувальним клапаном, додатково контролюють середню масу лікарського засобу в одній дозі і кількість доз, що витягаються із контейнера.

Для лікарських засобів у вигляді суспензій або емульсій, призначених для загальної дії, що знаходяться під тиском, із клапаном дозувальної дії, додатково контролюють однорідність дозування.

Для лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді суспензій для введення у бронхи й легені додатково контролюють розмір частинок.

Тиск всередині контейнера має бути не вище 0, 8 МПа.

Якісні і кількісні показники контролюються методами аналізу окремих інгредієнтів аерозолю.

Аерозольні балони при транспортуванні мають специфічні умови в порівнянні з існуючими правилами, прийнятими для інших лікарських форм. Слід дотримуватися вказаних на упаковці і в технічній документації умов зберігання (уникати ударів, впливу прямих сонячних променів і високої температури).

Нові аерозольні упаковки

В зв’язку з триваючою дискусією про шкідливий вплив фторвуглеводневих пропелентів в аерозольних упаковках на навколишнє середовище і можливою забороною цих пропелентів ведуться інтенсивні розробки альтернативних упаковок. Роботи направлені на створення не шкідливих агентів-витискувачів (пропелентів), розробку нових методів розпилення, вдосконалення існуючих конструкцій аерозольних упаковок і ін.

На даний час визначилось чотири таких напрямки:

1. звичайні аерозольні упаковки з пропелентами, що не містять фтору: насичені парафінові вуглеводні метанового ряду (пропан, бутан, ізобутан) і стиснуті гази (азот, закис азоту, двоокис вуглецю і ін.) ;
2. двокамерні балони, в яких пропелент відокремлений від продукту і не надходить в навколишнє середовище;
3. упаковки з механічним розпилювачем насосного типу;
4. стискувані полімерні і інші балони.

1. Насичені парафінові вуглеводні в порівнянні з фреонами стабільні у водному середовищі і легші від води, ось чому їх вигідно застосовувати для розпилення препаратів на водній основі. Завдяки невеликій щільності пропану і бутану для заповнення аерозольного балону їх вимагається значно менше, ніж хладону. Однак горючість цих зріджених газів не дозволяє їм суперничати в препаратах на основі органічних розчинників.

Стиснуті гази відрізняються від зріджених не тільки агрегатним станом, але і властивостями. Тиск стиснутих газів значно менше залежить від температури. Однак тиск в балоні по мірі витрачання продуктів падає, що може призвести до неповного розходування вмісту балона. Стиснуті гази зазвичай практично не розчинні або відрізняються вельми обмеженою розчинністю. Ось чому в останні роки проводяться пошукові роботи в області підвищення розчинності стиснутих газів.

Кількість стиснутого газу, необхідного для видушування вмісту упаковки, незначна. Тому такі упаковки дуже чутливі до витоку газу, викликані або недостатньою герметичністю, або необережним поводженням. Для усунення даного недостатку розроблені аерозольні упаковки з розгалуженими або перекидними сифонними трубками, що запобігають видачі препарату в перевернутому положенні.

Пропеленти цієї групи не горючі, дешеві, не мають агресивного впливу на металеві і полімерні метеріали.

2. В області створення різних аерозольних упаковок все більше поширення дістає нова упаковка, що одержала назву “бар’єрна”. Продукт в ній відокремлений від пропеленту бар’єром, рухомою перегородкою, що запобігає контакту між ними і різко розширює можливості упаковки, т. я. виключається хімічна взаємодіія між прпелентом і продуктом, а також надходження пропелента в атмосферу.

Конструктивно двокамерні аерозольні упаковки виконуються в різних варіантах: з поршнем, з вкладишом, з внутрішним мішечком і ін.

Кількості пропелента в таких упаковках мало. Однак струмінь, що видається з таких упаковок, недостатньо дисперсний. Для підвищення дисперсності підбирають малов”язкі рецептури, зменшують прохідне січення отворів і каналів клапанів або вводять дуже малі кількості пропелента в препарат.

3. Можливою альтернативною аерозольною упаковкою являється тара, що оснащена мікронасосом (механічним пульверизатором). Пульверизатор у вигляді мініатюрного поршневого насоса, що працює від натискання пальцем, нагвинчується на горловину балону (частіше скляного). Тонкодисперсний струмінь в таких випадках одержують при поєднанні високого гідравлічного тиску, що розвивається насосом, з малим прохідним січенням клапанів (для цього застосовують лазерні технології).

В наш час вартість таких упаковок висока і їх застосування економічно ефективне не для всіх препаратів. Для розпилення суспензій з високим вмістом твердих речовин, плівкоутворюючих препаратів, пін і інших високов’язких систем подібні насоси не придатні.

4. Стискувані балони виготовлюються з еластичних полімерів (поліолефинів, акрилонітрила, поліефіра, поліуретанових і інших смол). Принцип роботи їх грунтується на дії м’язевої сили стискування такого балону і вичавлюванні продукту через сопло з малим січенням. Такі упаковки – самі дешеві, однак вони вимагають значних зусиль для приведення їх в дію і проукують грубодисперсні аерозолі.

Всім перерахованим упаковкам притаманний один загальний недолік – неможливість досягнення достатнього внутрішнього тиску, порівнюваного з тиском, що створюється звичайними аерозольними упаковками із зрідженими пропелентами.