Практична імунологія

Доведено, що молекули HLA І класу присутні на всіх ядерних клітинах людського організму. Найменша їх експресія виявлена на клітинах трофобласту, рогівки, мозку, міокардіоцитах, скелетних м’язів, кісткової і хрящової тканини тощо.

Регіон HLA системи містить також різноманітні хибні гени (гени, які мають подібну ДНК-послідовність для кодування генів, але нездатні вступати в транскрипцію чи трансляцію).

Молекули HLA І класу людини приймають участь у презентації антигенів Т-лімфоцитам. Їх можна поділити на класичні - які належать до підкласу Ia (HLA-A,-B,-C) та некласичні, які належать до підкласу Ib (HLA-E, -F, -G та гени MICA і MICB). Експресія HLA-E та HLA-G присутня на клітинах плаценти зародкових тканин і є вирішальною щодо визначення імунологічних стосунків між матір΄ю та плодом. Молекули HLA-G  здатні оберігати тканини плода від агресивного впливу NK-клітин і Т-цитотоксичних лімфоцитів матері, гальмуючи активність цих клітин.

У той час, як молекули HLA I класу знайдені практично на всіх клітинах і можуть зв΄язуватися з рецепторами на Т-цитотоксичних лімфоцитах, молекули HLA II класу знайдені тільки на поверхні антигенпрезентуючих клітин (В-лімфоцитів, макрофагів, дендритних клітин, клітин Лангерганса тощо). Молекули HLA ІІ класу при розвитку запального процесу під впливом певних цитокінів (наприклад, IFN-γ) можуть з'являтися на Т-лімфоцитах, ендотеліоцитах, клітинах щитоподібної, підшлункової залози. Молекули HLA II класу є гетеродимерами, які містять α- або β-ланцюг, кожен з яких кодується різними генами, які розташовані на 6 хромосомі. У додаток до генів, які кодують систему HLA ІІ класу (DP, DQ та DR), регіон II класу містить також гени LMP, TAP, DM та інші. Їх  відкриття та вивчення функції дозволило отримати принципіально нові дані про механізми імунної відповіді та їх генетичний контроль. 

 Доведено, що першими в механізми процесінгу включаються антигени HLA локусу LMP (гени LMP2 LMP7), які регулюють розмір і специфічність пептидів антигену, приводячи їх у відповідність до зв’язуючих сайтів молекул HLA І класу. Молекули HLA І класу синтезуються в цитозолі клітини, де до появи відповідного пептиду знаходяться в зв’язку з тирозинкалретикуліновим комплексом. Транспортування пептидів на поверхню клітини відбувається за допомогою недавно відкритих «пептидних насосів» TAP: TAP1 та TAP2 (транспортери, асоційовані з процесингом антигенів).

Молекули HLA II класу є гетеродимерами і кодуються високо поліморфними генами, які розташовані на 6 хромосомі. Вони синтезуються в ендоплазматичному ретикулумі, звідки після тимчасового сполучення з третім інваріантним ланцюгом транспортуються в ендоцитарний компартмент, де зв’язуються з пептидом або, якщо цього не відбулося - деградують у лізосомах. Після зв’язку з пептидом, який замінює інваріантий ланцюг, молекули HLA ІІ класу переходять на клітинну мембрану. Процес заміни інваріантного ланцюгу на пептиди контролюють білки, які також кодуються молекулами HLA і називаються HLA-DM. Таким чином, недавно відкриті локуси HLA LMP, TAP, DM відіграють важливу роль у експресії молекул HLA на клітинах, приймаючи участь у розвитку імунної відповіді. Порушення їх функції призводить до формування деяких імунодефіцитних станів та онкологічних хвороб, в основі яких лежить втрата можливості експресії HLA на мембранах імунокомпетентних клітин та пухлинних клітинах. 

Високий рівень поліморфізму генів є результатом природної селекції алельної різноманітності. Кожна HLA-алель кодується іншою незначно зміненою молекулою, яка здатна зв΄язувати чужорідний пептид. Кожний із цих варіантів буде зв΄язувати пептиди даного патогену ефективніше, ніж інші. У зв’язку з тим, що репертуар різних HLA молекул є відносно обмежений, афінітет зв΄язування пептидів з HLA-молекулами зазвичай виявляється нижчим, ніж афінітет при зв΄язуванні мікропептидів з відповідно підібраними Т-клітинними рецепторами. Особи, клітини яких експресують велику різноманітність молекул HLA, мають більше шансів ефективно відповідати на різні інфекції. Наприклад, якщо особа є гомозиготниою за локусами першого класу HLA (A, B або C), тоді на її клітинах будуть експресуватися тільки 3 молекули HLA І класу. У гетерозиготних осіб на клітинах будуть присутні 6 молекул HLA І класу. У цьому випадку активність імунної система буде значно вищою, а ризик розвитку різних захворювань буде значно менший. Висока ступінь поліморфізму в основній популяції збільшує шанси того, що окремі особи в популяції будуть гетерозиготами. Окрім цього, високий поліморфізм в популяції зменшує шанси інфекційного патогену щодо його поширення в популяції.

У деяких випадках алелі HLA відомі як продуценти білків, які виявили високу ефективність проти специфічних патогенів. Наприклад, HLA-B53 захищає від малярії, а HLA-DRB1*1302 - від гепатиту В. Ці алелі продукують HLA-молекули, які мають здатність до високоафінного зв΄язування інфекційних атигенів.

Високий поліморфізм генів HLA ІІ класу збільшує здатність членів популяції та окремого індивідуума відповідати на різні патогени. Молекули HLA І і ІІ класів потребують цитотоксичного чи хелперного Т-клітинного рецептору на специфічних лімфоцитах. Необхідність презентації мікропептидів патогену Т-лімфоцитам при участі