хіміко-токсикологічний аналіз синтетичних «лікарських» отрут основного характеру (продовження)

 

 

1. Застосування, токсикологічна характеристика, методи виділення з біологічного матеріалу і методи аналізу похідних 1, 4-бенздіазепіну.

2. Застосування, токсикологічна характеристика, методи виділення з біологічного матеріалу і методи аналізу похідних п-амінобензойної кислоти.

 

 

Похідні 1, 4-бенздіазепіну відносяться до транквілізаторів, до речовин заспокійливої дії. Найбільшу хіміко-токсикологічнузацікавленість представляють

ПрепаратRRRДиазепам (сибазон) -Cl-сн4HНитразепам (радедорм) -NO-H-HОксазепам (тизепам) -Cl-H-OH

Хлордіазепоксид (хлозепід, еленіум)

Фізико-хімічні властивості

1, 4-бенздіазепіни є слабкими основами. Основність сполук збільшується при наявності основних заступників. Так, хлордіазепоксид дає стійкі солі із сильними кислотами, виступаючи в якості однокислотного лугу. При введенні в ядро 1, 4-бенздіазепінів різних груп (-NO2, -ОН) основність сполук знижується.

1, 2-дигідропохідні 1, 4-бенздіазепину (оксазепам, нітрозепам) проявляють також слабокислі властивості за рахунок наявності в молекулі амідної групи.

Введення заступників в положення 1 і 3 знижує основність сполук, в основному, за рахунок стеричного екранування атому азоту в 4-м положені й затруднює його протонізацію.

Похідні 1, 4-бенздіазепину – кристалічні речовини білого або ясно-жовтого кольору. У воді добре розчинний хпордіазепоксид, діазепам і оксазепам розчинні в спирті і хлороформі. Нітразепам практично не розчинний в етиловому спирті і хлороформі. Найбільш висока розчинність похідних 1, 4-бенздіазепину спостерігається в апротонних розчинниках -диметилформаміді, диметилсульфоксиді.

Застосування

Похідні 1, 4-бенздіазепіну проявляють заспокійливу дію на ЦНС, володіють протисудорожною активністю, сприяють нормалізації сну, зменшують почуття страху, підсилюють дію снодійніх і анальгетичних речовин.

Препарати застосовуються при лікуванні невротичних станів, неврозах, міозитах, шизофренії, епілепсії, депресивних станах, при безсонні на ґрунті нервового розладу, при шкірних захворюваннях, що супроводжуються сверблячкою й ін.

Токсична дія.

Вибіркова токсична дія – психотропне, нейротоксичне чи зубумовлене гальмуванням ЦНС, ослабленням процесів збудження підкіркових утворень, гальмуванням нейронів спинного мозку і таламуса (центральна міорелаксація)

При прийомі терапевтичних доз можливі ускладнення: розлади травлення, серцево-судинні, нервово-психічні збудження, алергійні реакції.

Легкий ступінь omруєння характеризується млявістю, загальмованістю, сонливістю, розширенням зіниць, зниженням м'язового тонусу.

При отруєнні середньої ваги зазначені вище симптоми більш виражені, а також спостерігаються гіперемія обличчя, сухість шкіри, тахікардія. У ряді випадків відзначається ейфорія, м'язова гіпотонія.

Важка форма отруєння характеризується спутаністю свідомості, появою клонічних судорог, галюцінаторного синдрому. Смерть настає в зв'язку з дихальною і серцево-судинною недостатністю – судинний колапс, зупинка дихання, набряк легень.

Смертельна доза хлордіазепоксиду 1-2 г. Токсична концентрація в крові – 5-20 мг/л, смертельна – більш 50 мг/л.

Поводження в організмі.

Препарати всмоктуються в шлунку і тонкому кишковику. Механізм всмоктування – проста дифузія. Потрапляючи в кров, похідні 1, 4-бенздіазепіну на 80-95% зв'язуються з білками плазми.

Максимальна концентрація в крові при введенні через рот досягається через 2-5 годин після введення терапевтичних доз препаратів. Далі концентрація їх у крові зберігається протягом 2-х годин на одному рівні, після чого починає повільно знижуватися.

Найбільший вміст похідних 1, 4-бенздіазепіну відзначається в РКТ, тканинах мозку, печінки і нирках.

Метаболізм препаратів протікає в печінці.

Виводяться бенздіазепіни, в основному нирками у вигляді нативних сполук метаболітів.

Направлений хіміко-токсикологічний аналіз на похідні 1, 4-бенздіазепіну проводять відповідно до схеми:

Об'єкти дослідження – шлунок і тонкий кишковик із вмістом, головний мозок, печінка, нирки, кров, сеча.

Аналіз біологічного матеріалу на похідні 1, 4-бенздіазепіну і їх метаболіти виконується за 2-ма напрямками:

1 напрямок – за продуктами гідролізу 2-амінобензофенонами (метод Б. Н. Ізотова)

2 напрямок – за вмістом в об'єктах дослідження нативних сполук разом з метаболітами.

Переваги дослідження похідних 1, 4-бенздіазепину по продуктах гідролізу – 2-амінобензофенонам складається в можливості сумарно визначити нативние сполуки і метаболіти. При проведенні аналізу по 1 напрямку йому надається від’ємне судово-хімічне значення. При позитивному результаті необхідно продовжувати дослідження по 2 напрямку (по нативній сполуці і метаболітам), що дозволяє більш точно встановити природу отрути (особливо при наявності хлордіазепоксиду й оксазепаму, що мають ряд загальних метаболітів і гідролизуются до 2-аміно-5-хлорбензофенона).

Ізолювання по 1 напрямку (метод Б. Н. Ізотова) проводиться після деструкції гомогенізату органа 6 М розчином хлористоводневої кислоти. В результаті гідролізу об'єкта в колбі зі зворотним холодильником на гліцериновій бані (t 140-145°С) протягом 60 хвилин відбувається руйнування зв'язку білок – отрута і розрив азепінового циклу нативних отрут з утворенням бензофенонів.

Гідролізат очищують центрифугуванням і фільтруванням. Враховуючи, що бензофенони характеризуються основними властивостями, їх переводять в іонізований стан при підлужуванні водної фази розчином NaOH і екстрагують сумішшю хлороформ-пентанол (9: 1)

Ізолювання по 1 напрямку може проводитися полярними розчинниками (за методами А. А. Васильєвої – водою, підкисленою оксалатною кислотою, Стаса-Отто – спиртом, підкисленим оксалатною кислотою).

Похідні 1, 4-бенздіазепину екстрагують хлороформом з водної фази при рН 2-4 і рН 9-10 (або сорбують на полімерних сорбентах з наступним елююванням хлороформом). Після видалення opганічної фази залишок розчиняють у 6 М НCl і проводять гідроліз при 1200 С 20хв.Схема кислотного гідролізу похідних 1, 4-бенздіазепіну

ТСХ-скрннінг

I етап – у загальній системі розчинників хлороформ-диоксан-ацетон-25% розчин аміаку (45: