Фармакогенетичні особливості біокінетики екзогенних лігандів ГАМКА-рецептору

Міністерство охорони здоров'я України

Одеський державний медичний університет

 

ЖУК МАКСИМ СЕРГІЙОВИЧ

 

УДК [612. 81: 612. 8. 02]: 615. 015

 

 

14. 03. 05 – фармакологія

 

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук

 

Одеса – 2002

 

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Фізико-хімічному інституті ім. О. В. Богатського НАН України

Науковий керівник: академік АМН України, доктор біологічних наук, професор Головенко Микола Якович, завідувач відділу фізико-хімічної фармакології Фізико-хімічного інституту ім. О. В. Богатського НАН України офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор Маслова Наталія Федорівна, завідувач лабораторії біохімічної фармакології Державного наукового центру лікарських засобів МОЗ та НАН України доктор біологічних наук, старший науковий співробітник Філіпова Тетяна Олегівна, професор кафедри мікробіології біологічного факультету Одеського національного університету ім. І. І Мечникова.

Провідна установа: Інститут фармакології та токсикології АМН України, відділ нейрофармакології, м. Київ.

Захист відбудеться „02„ липня 2002 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41. 600. 01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026, м. Одеса, пров. Валіхівський, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65026, Одеса, пров. Валіхівський, 3).

 

 

Актуальність теми. В теперішній час накопичена значна кількість даних, що вказують на визначальну роль ГАМКА-медіаторної системи (ГАМКА-мс) як основної гальмівної структури ЦНС, що регулює ряд фізіологічних функцій та бере участь в деяких патологічних станах організму (Braestrup C. et al. 1983; Сhebib M., Johnston. G. 1999). Основні досліди при вивченні принципів взаємодії ГАМКА-рецептору з його лігандами виконані біохімічними та молекулярно-біохімічними методами (Olsen R. W. et al., 1984; Akaike N., 1985; Pellow S., et al., 1984; “GABA: Receptors, transporters and Metabolism”, 1996. Комиссаров И. В. 2000). Але для вивчення процесів взаємодії ліків та організму, наслідком чого є фармакологічний ефект, необхідні дослідження як процесів біокінетики, так і молекулярно-біологічних та фізіологічних механізмів (Головенко М. Я., 1999). В основі вивчення принципів функціонування ГАМКА-мс в фізіологічних умовах лежать припущення про те, що модифікація хлорної провідності, яка викликається впливом ліків, врешті-решт віддзеркалюється на реєструємих показниках всього організму (фармакологічних ефектах)  (Johnston D., Wu S. M. S. 1995; Wisden W., 1992.). Прикладні аспекти досліджень в даній області грунтуються на тому, що залежність між дозами ліків, кінетикою їхнього надходження у внутрішнє середовище організму та динамікою фармакологічних відповідей – нелінійні та мають істотні індивідуальні особливості. Одним з факторів, що впливають на параметри фармакодинаміки, є генетичні фактори та індивідуальна чутливість до препаратів. Вивчення динаміки дії лікарських засобів та їх фізіологічно активних метаболітів у взаємозв'язку з біокінетикою та молекулярно-біологічними дослідами in vitro та впливу модифікуючих факторів (наприклад, у тварин різних ліній, шляхів введення і т. ін.) дозволяють отримати поглиблені знання про механізми дії психотропних препаратів. Теоретичне моделювання функціонування ГАМКА-мс, при використанні результатів дії екзогенних лігандів in vivo можуть слугувати передумовою цілеспрямованого пошуку нових лікарських засобів, що корегують відповідні патологічні стани.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Матеріали дисертації є фрагментом роботи в рамках проектів НАН України: „Дослідження нових ефективних засобів лікування алкоголізму та наркоманії на основі вивчення зв'язку структура – механізм дії психофармакологічних речовин” (шифр теми: №1. 02. 05/203-92), „Розробка та впровадження в медичну практику нового снодійного та транквілізуючого препарату – циназепама” (шифр № 1. 02. 07/127-92), „Молекулярний дизайн, синтез, властивості психотропних, антитромботичних та противірусних засобів – похідних азотвмістних гетероциклів та пептидомиметіків” (шифр теми: 2. 1. 6. 234, 1999-2001 р. р.).

Мета та завдання роботи. Визначення процесів функціонування in vivo ГАМКА-мс ЦНС в умовах взаємодії з її екзогенними лігандами та визначення взаємозв'язку їхніх фармакокінетичних та фармакодинамічних показників у тварин різних ліній.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Дослідити функціональні особливості ГАМКА-мс in vivo в умовах взаємодії мусцимолу, флюмазенілу, бенздіазепінів та етанолу, лігандів, що зв'язуються з різними субодиницями комплексу при змінному рівні ендогенного медіатору (ГАМК).

2. Розробити належний математичний апарат, що дозволяє аналізувати взаємодію екзогенних лігандів з ГАМКА-мс. Використати окупаційні (рівноважні) та динамічні (нерівноважні) рецепторно-лігандні моделі для опису механізмів дії феназепаму, мусцимолу, Ro 15-1788 та етанолу in vivo.

3. Вивчити взаємозв'язок параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки феназепаму у мишей ліній СВА, C57BL/6, F1 та провести оцінку генетично залежних процесів утворення активного метаболіту 3-оксіпохідного цього препарату.

4. Дослідити фармакодинамічні особливості нового оригінального препарату циназепаму та визначити роль в цих процесах його метаболітів.

5. Вивчити кінетику процесів розподілу етанолу в організмі мишей з різною алкогольною мотивацією. Обґрунтувати кінетичну схему процесів розподілу етанолу при різних дозах та шляхах його введення.

6. Встановити час дії (фармакологічної та токсичної), а також терапевтичний індекс (ТІ) етанолу при його спільному введенні з мусцимолом. Розробити математичний апарат для визначення параметрів фармакокінетики та оптимізації фармакологічної дії, що ґрунтується на ТІ та часу тривалості ефектів.

Об'єкт дослідження – ГАМК-медіаторна система ЦНС у нормі та експериментальної патології у мишей нелінійних і ліній