Фармакогенетичні особливості біокінетики екзогенних лігандів ГАМКА-рецептору

Результати дослідження фармакологічних ефектів етанолу показали, що на фоні етанолу показники судомного припадку, що викликаються попереднім введенням ТСК мишам, необоротно (по бесконкурентному типу) блокується (табл. 2). Якщо припустити, що це є прояв постсинаптичного ГАМК-миметичного ефекту етанолу, який спостерігається in vitro, то можна стверджувати, що в умовах значного зниження концентраційного імпульсу ендогенного медіатору (1Енр. эф) рівноважний (фоновий) ефект етанолу (2Еф. i) забезпечує блокаду судомного стану, тобто 2Еф. i і 1Ееф. (п/с. еф) та 2Еф. i і1Евих (блокада судомного стану) таким чином:

(1-а) 1Аисх. 1a1k1 < 22k22a > 1Аисх. 1a1k1.

Остання нерівність пояснює, чому етанол, на відміну від мусцимолу, як екзогенний ГАМК-міметик завдає снодійну, м'язорозслаблюючу, седативну дію (Буров Ю. В., Ведерникова Н. Н. 1985). Його фоновий ефект перевищує нерівноважний ефект концентраційного імпульсу ГАМК в синаптичній щілині.

Ro 15-1788 не має власної внутрішньої активності (2a=0), але змінює (модулює) внутрішню активність комплексу рецептора з медіатором ([1A2AR], 1a№1, 2a), а також – параметри зв'язування медіатору (1А) з комплексом «рецептор-модулятор» [2AR].

Викладені моделі передбачають, що в процесі здійснення міжклітинної передачі концентраційний (синаптичний) імпульс медіатору формує в результаті взаємодії медіатору з постсинаптичною рецепторн-іонофорною системою сумарний фармакологічний ефект (Есум), що складається з нерівноважної (Енр) та рівноважної (фонової) складової (Еф) компоненти: Есум=Енр+Еф.

Ліганди, взаємодіючи з постсинаптичним рецепторним комплексом, змінюють умови впливу на нього концентраційного імпульсу ендогенного медіатору. При цьому вони можуть формувати фармакологічний ефект (агоністи), або власного ефекту не завдають, але, утворюючи рецепторно-лігандний комплекс, змінюють показники взаємодії медіатору з рецептором (модулятори).

Міжлінійні розбіжності фармакокінетики та фармакодинаміки феназепаму та його метаболітів у мишей. Одним з факторів, що впливають на параметри фармакокінетики та фармакодинаміки, є генетичні фактори та індивідуальна чутливість до препаратів. Раніш було показано, що швидкість метаболізму феназепаму, а, отже, і розбіжності в його фармакологічному ефекті різні (Серединин С. Б. 1981). Вивчення нами процесів розподілу феназепаму в організмі генетично відмінних одна від одної ліній мишей (СВА, C57BL/6, F1) показало, що у мишей лінії СВА в печінці спостерігається найбільша швидкість елімінації, найменша – у C57BL/6 (рис. 2). Отже і середній час утримання (MRT) препарату в даному органі найменший у даної лінії мишей. Об'єм розподілу феназепаму в печінці у всіх досліджених ліній мишей однаковий, а кліренс найменший у C57BL/6. По інтегральному показнику загального вмісту препарату в даному органі була виявлена наступна залежність: AUCC57BL/6>AUCCBA=AUCF1

Визначення 3-оксіфеназепаму в органах та тканинах мишей показало, що для всіх досліджених органів та тканин мишей характерне збільшення вмісту 3-оксіфеназепаму в початкові періоди часу досліду та достовірні міжлінійні розбіжності між показниками його фармакокінетики. До 2-ї години досліду спостерігається досягнення стаціонарного рівня метаболіту та відсутність достовірних відмінностей між лініями мишей.

Процеси розподілу феназепаму в організмі мишей описуються кінетичною схемою, де екскреція та біотрансформація вихідної сполуки представлені сумою процесів першого порядку та процесом нульового порядку біотрансформації вихідного препарату в метаболіт (рис. 3).

У СВА зниження рівню феназепаму та наростання концентрації 3-оксіпохідного в плазмі крові, головному мозку та печінці проходило з достовірно більшою швидкістю, ніж у мишей лінії C57BL/6.

Швидкість збільшення концентрації 3-оксіфеназепаму в печінці мишей лінії F1 була середньою між такими значеннями у двох батьківських ліній, в головному мозку та плазмі крові достовірних розбіжностей між одною з батьківських ліній (C57BL/6) виявлено не було. Фармакодинаміка феназепаму у мишей різних ліній (C57BL/6, BALB/c, CBA) показала, що протисудомний ефект феназепаму гіперболічно зростає в залежності від введеної дози речовини. Визначення параметрів ЕDmax, d50 досліджуваних ефектів показало, що найбільший максимальний ефект та d50 спостерігалися у лінії BALB/c, найменші – у СВА. Дослідження залежності «концентрація-ефект» виявило ті ж закономірності. Виявлене лінійне збільшення концентрації 14С-продуктів в головному мозку мишей всіх ліній залежно від зростаючих доз феназепаму. Дані результати відповідають вищенаведеним дослідженням та обумовлені розбіжностями у швидкості біотрансформації феназепаму в організмі різних ліній.

При вивченні динаміки ефектів і концентрацій 14С-феназепаму в головному мозку мишей різних ліній показано, що фаза надходження завершується у всіх досліджуваних ліній мишей на протязі 30 хв., потім відмічена лінійна елімінація препарату. У мишей ліній C57BL/6, CBA зміна рівню вмісту 14С-феназепаму на протязі 30-180 хвилин перебігає з рівними початковими швидкостями та однаковим середнім рівнем концентрації препарату. Зміна МЕД коразолу на протязі досліджуваного часового інтервалу виявило розбіжності у швидкості зміни ефекту. Для всіх ліній характерна двофазна залежність «час-ефект», що відповідає концентраційній кривій. Для мишей лінії СВА та C57BL/6 протисудомний ефект феназепaму є концентраційно-центральним.

Порівняльний аналіз взаємозв'язку процесів фармакодинаміки та фармакокінетики нового транквілізатора – циназепама та його метаболіта – 3-оксіфеназепама в організмі дослідних тварин. Проведено порівняльний аналіз взаємозв'язку процесів фармакодинаміки та фармакокінетики нового транквілізатора – циназепаму у мишей. Раніше було показано, що основний шлях біотрансформації циназепаму – це утворення 3-оксіфеназепаму, його ступінь перетворення в активний метаболіт складає близько 80%. Тропність метаболіту до бенздіазепінових рецепторів вище, ніж вихідного. Це дозволяє віднести дану сполуку до цікавого та перспективного для використання класу препаратів – проліків. Спектр та динаміку фармакологічної дії проліків визначає нелінійний