Портал освітньо-інформаційних послуг «Студентська консультація»

  
Телефон +3 8(066) 185-39-18
Телефон +3 8(093) 202-63-01
 (093) 202-63-01
 studscon@gmail.com
 facebook.com/studcons

<script>

  (function(i,s,o,g,r,a,m){i['GoogleAnalyticsObject']=r;i[r]=i[r]||function(){

  (i[r].q=i[r].q||[]).push(arguments)},i[r].l=1*new Date();a=s.createElement(o),

  m=s.getElementsByTagName(o)[0];a.async=1;a.src=g;m.parentNode.insertBefore(a,m)

  })(window,document,'script','//www.google-analytics.com/analytics.js','ga');

 

  ga('create', 'UA-53007750-1', 'auto');

  ga('send', 'pageview');

 

</script>

Фармакогенетичні особливості біокінетики екзогенних лігандів ГАМКА-рецептору

Предмет: 
Тип роботи: 
Автореферат
К-сть сторінок: 
26
Мова: 
Українська
Оцінка: 

14С-матеріалу в плазмі крові та головному мозку. Визначення проводили на сцинтиляційних лічильниках Rack-Beta (США). Обробка результатів досліджень проводилася з використанням програмного пакету «Statistics 5. 0». Регресійний аналіз дослідних даних проводили згідно з модифікованим методом зважених середніх групових величин (Корніш-Боуден Е., 1979; Гланц С., 1998).

Модуляція екзогенними лігандами функцій ГАМКА-рецепторного комплексу in vivo
Вивчення функціональних змін системи під впливом екзогенних лігандів різних субодиниць рецепторного комплексу в умовах зміни фонового рівня ендогенної ГАМК дає можливість дослідити механізми його модуляції. Нами проведене дослідження функціональних особливостей ГАМКА-мс in vivo в умовах взаємодії мусцимолу (ГАМК-рецептор), флюмазенілу (бенздіазепіновий рецептор) та етанолу (місце зв'язування – Cl-іонофор) при зміні рівню ендогенного медіатору (введення ТСК та попередника ГОМК). ТСК, інгібуючи синтез ГАМК, викликає судомний припадок (табл. 1). Мусцимол в дозах 3 та 6 мг/кг у мишей викликав міоклонічні посмикування. Протисудомної дії мусцимолу по антагонізму з коразолом та бікукуліном не спостерігалося (Головенко М. Я. та спів., 1988), але на фоні введення ТСК був виявлений достовірний антиконвульсантний ефект (табл. 1). Тобто спостерігається зміна направленості ефекту мусцимолу на фоні зниження “фонового” рівню ГАМК, що досягається введенням ТСК.
Дослідження протисудомної дії мусцимолу та етанолу по тесту максимального електрошоку виявило достовірний фармакологічний ефект, що проявляється у відсутності тонічної екстензії та збільшенні відсотка тварин, що вижили.
Модифікація ефектів феназепаму похідними імідазобенздіазепінів. Проведене дослідження фармакологічної дії антагоніста БД-рецепторів – Ro 15-1788 та його нітропохідного в нормі та на фоні введення феназепаму та етанолу.
Виявлено, що при низьких дозах (12, 5 та 25 мг/кг) флюмазеніл не завдавав достовірного впливу на параметри залежності “доза – протисудомний ефект” феназепаму. Введення зростаючих доз (30-100 мг/кг) Ro 15-1788 та його нітропохідного призводило до достовірного зниження ефекту феназепаму, що досліджувався (рис. 1). Отже, досліджувані сполуки виявляють достовірну антагоністичну дію по відношенню до бенздіазепіну, що дозволяє припускати їхні конкурентні взаємовідношення за місце зв'язування на одному рецепторі. Виявлена нелінійність кривої залежності «доза-ефект» при спільному введенні феназепаму та високих доз Ro 15-1788.
Вивчення впливу Ro 15-1788 на протисудомний ефект етанолу при різних схемах введення виявило достовірні відмінності деяких показників від контролю лише в умовах високих доз Ro 15-1788 та етанолу. Отримані результати припускають, що Ro 15-1788 не істотно модифікує ефекти алкоголю.
Моделювання процесів функціонування рецепторно-іонофорних ансамблів in vivo. Математичне моделювання процесів взаємодії досліджуваних лігандів з ГАМК-медіаторною системою організму показало, що зміна ефекту на фоні східчастого підвищення (внаслідок накопичення) концентрації ГАМК в середовищі: після n-1 імпульсів його концентрація (А) складає SAn-1. Вона визначає величину рівноважного (фонового) ефекту (Ер), зумовленого процесами розпаду та утворення рецепторно-лігандного комплексу при t®Ґ:
 ,
де a – внутрішня активність комплексу,
k1, k2 – константи асоціації та дисоціації комплексу рецептор-медіатор,
R0 – загальна кількість рецепторів.
Його рівноважний вміст ([RA]) складає:
 
Наступний (n) імпульс концентрації медіатору (An) викликає (при t=0) чергове відхилення від стану рівноваги. Нерівноважний ефект (Eнр n) складає:
 
Сумарний ефект (Eнр. n+Eр, n-1)  (при t=0) дорівнює:
 
Тобто, присутність в середовищі «фонового рівня» медіатора (SAn-1) призводить до зв'язування частини рецепторів, і тим самим зменшує значення нерівноважного ефекту, що викликається черговим підвищенням концентрації ГАМК. В умовах присутності в середовищі фонової концентрації агоніста (2Аі) утворюється рецепторно-лігандний комплекс [R2A], що визначає значення рівноважного (фонового) ефекту агоністу:
2Eф. i=2a ([R2A]2k2 + R 2Ai2k1) = ,
де 2a – внутрішня активність агоніста,
2Аі. – его концентрація,
2k1, 2k2 – константи асоціації та дисоціації комплексу рецептор-агонiст [R2A].
Нерівноважний ефект (Eн. i) концентраційного імпульсу медіатора складає при t=0:
1Eн. i = 1a1k11AiR0 , а сумарний:
1Ен. i + 2Eф. i = 1a1k11AiR0 +   (22k22a – 1a1k11Ai)
Тобто ефект зростає із збільшенням 2А при малих значеннях концентрації ендогенного агоніста (1Аі), стабільний при 1Аі=22a2k/1a1k та знижується при великих величинах Аі. При 2А®Ґ Ep. i”2a2k1R0, та вплив коливань концентрації ендогенного медіатора (1А) на сумарний ефект стає незначним.
Мусцимол – агоніст ГАМКА-мс (Раевский К. С., Георгиев В. П., 1986) його спорідненість з ГАМК-рецепторами в 4-5 разів перевищує спорідненість ендогенного ГАМК, внутрішня активність (вірогідність переходу в активну форму рецепторно-лігандного комплексу з низькою провідністю іонофору) також вища, аніж у ГАМК (Schudy R, E., Barker J. L. 1982). Однак in vivo сполука не виявляє протисудомної активності (Головенко Н. Я. и соав. 1988), окрім того, в дослідах відмічений субсудомний ефект. Це узгоджується з наведеною вище схемою при умові: 1А>22a2k2/1a1k1. Отже, в умовах дефіциту ГАМК, мусцимол може виявляти протисудомний ефект. Дійсно, в умовах попереднього введення ТСК, що викликає розвиток судомного припадку у мишей, відмічено достовірний антиконвульсивний ефект мусцимолу.
Припустимо, що існує величина ефекту (Ееф), що викликає фізіологічний стан, який реєструється (наприклад, клонічні судоми)  (1Ееф= (1-а) 1Евих, а<1), тоді: :
1Аеф= (1-а) 1Авих і для мусцимолу:
1Авих1a1k1>22a2k2> (1-a) 1Aвих. 1k11a,
де а – кількість зв'язаних рецепторів,
1Авих та 1Евих – вихідна концентрація та ефект медіатору.
Тобто, ефект нескінченно великої концентрації мусцимолу (ЕҐ= 22ak2R0) менше ефекту, що продукується концентраційним імпульсом ГАМК в нормальних умовах
Фото Капча