Практична імунологія

У відповідь на антигени і токсини мікроорганізмів, а також інші пошкоджуючі фактори, навколишні клітини (лейкоцити, епітелій, ендотелій судин, нервових закінчень тощо) локально синтезують судинорозширюючі медіатори (гістамін, брадикінін, простагландин Е2 тощо). Гістаміні брадикінін викликають скорочення мікрофіламентів ендотелію, в результаті чого клітини ендотелію стають високими і кубоподібними. Це приводить до тимчасового збільшення відстані між міжепітеліальними клітинами та підвищення судинної проникливості. Перехід рідкої частини крові в міжклітинний простір здійснюється, в основному, через невеликі посткапілярні венули. Натомість, тромбоцити і/або серотонін звужують ці проміжки. За останній час з’явилися повідомлення про механізми виходу з судин білків плазми крові шляхом включення їх до складу везикул з подальшим транспортуванням цих білків через цитоплазму ендотеліальних клітин. Формуванню набряку також сприяють нейрогенні медіатори, які вивільняються в місцях пошкодження клітин. Завдяки учасників запальної реакції (екзо- та ендотоксинів інфекційних збудників, інших пошкоджуючих чинників) формуються умови для  втягнення великих площ тканини в некротичний процес, що приводить до порушення місцевого постачання крові. Такі зміни можуть привести до формування абсцесу, флегмони складовими частинами яких стають позаваскулярний конгломерат нейтрофілів, некротичні тканини та білки рідкої частини крові. Часто наявність таких ускладнень потребує хірургічного втручання.

До медіаторів запалення, які збільшують судинну проникливість належать: гістамін, серотонін, С3а, С5а компоненти комплементу, брадикінін, лейкотрієни (LTС4, LTD4, LTЕ4), тромбоцитактивуючий фактор тощо.

 

2.Міграція лейкоцитів у вогнище запалення

Першими у вогнище запалення поступають нейтрофіли, на другу добу - макрофаги, дендритні клітини і лімфоцити; пізніше - Т-цитотоксичні лімфоцити (CD8+) і В-лімфоцити. Усі вище перераховані клітини та фактори природженого імунітету злагоджено співпрацюють між собою. Так, компоненти комплементу вкривають мікроорганізми, та, виступаючи у ролі опсонінів, сприяють їх фагоцитозу. Активовані макрофаги при цьому синтезують опсоніни. Макрофаги і нейтрофіли продукують чисельні хемокіни та цитокіни. Метою гострої запальної реакції є не тільки спроба стримати розвиток інфекції, а й створення умов для розвитку специфічної імунної відповіді.

Міграція клітин у запальне вогнище мінлива й залежить від анатомічної області, в якій формується патологічний процес; від присутності хемотактичних молекул, від наявності різних цитокінів у тканинах, від характеру активації мігруючих клітин тощо. 

У процесах міграції виділяють кілька етапів: 1) адгезія лейкоцитів до ендотелію судин; 2) трансендотеліальна міграція; 3) хемотаксис - скерована міграція в міжклітинному просторі. 

Адгезія лейкоцитів до ендотелію судин. Лейкоцити контактують з ендотелієм венул завдяки наявності на них молекул адгезії (селектинів та інтегринів). На клітинах високого ендотелію венул експресуються наступні молекули адгезії - ICAM-1, ICAM-2, VCAM, MadCAM-1 тощо. Після взаємодії міжклітинних молекул адгезії, лейкоцити прикріплюються (адгезуються) до клітин ендотелію судин. У процесі адгезії лейкоцитів виділяють три фази: 1) фаза «місцезнаходження скраю» - лейкоцити котяться по ендотелію, сповільнюючи свій рух; цей процес пов’язаний з взаємодією селектинів та вуглеводневих лігандів, які гальмують рух лейкоцитів; 2) фаза активації - лейкоцити активуються цитокінами, хемокінами та іншими агентами; 3) фаза прикріплення - повна зупинка лейкоцитів, їх прикріплення до ендотелію судин і підготовка до проникнення в міжепітеліальний простір. 

Черговість експресії молекул адгезії на поверхні епітеліальних клітин впливає на фази міграції різних клітин у вогнище запалення.  Так, рання експресія Е-селектинів на поверхні ендотеліальних клітин забезпечує адгезію до них нейтрофілів. Для лімфоцитів та макрофагів, які другими за чергою з’являються в зоні запалення, важливу роль відіграє експресія на їх поверхні молекул β2-інтегринів (LFA-1, CR3), які зв‘язуються з ендотеліальними адгезинами ICAM-1 і ICAM-2. Такий механізм забезпечує чітку черговість міграції лейкоцитів через ендотелій судин та поетапну появу різних клітин у вогнищі запалення. 

Трансендотеліальна міграція - проникнення лейкоцитів через стінку судин та їх вихід у міжклітинний простір. Цей процес відбувається завдяки зв’язування лейкоцитів через молекули адгезії з клітинами базальної мембрани. Виділяючи колагеназу та інші ферменти, лейкоцити «розплавляють» базальну мембрану судин і проникають у тканини.

Хемотаксис - скерований рух лейкоцитів у міжклітинному просторі. Лейкоцити, які вийшли з кровоносного русла втрачають адгезини і експресують нові молекули - рецептори для хемотактичних факторів. В умовах міжклітинного матриксу переміщенню лейкоцитів сприяють адгезивні молекули з групи β2-інтегринів, які отримали назву «дуже пізні» інтегрини (VLA - very late antigen). Ця група адгезинів включає молекули для взаємодії з колагеном (VLA-2 і VLA-3), ламініном (VLA-3 і VLA-6), фібронектином (VLA-3, VLA-4 і VLA-5) тощо. Тобто, названі структури служать рецептором до того субстрату, з яким лейкоцити будуть взаємодіяти в процесі руху в міжклітинному середовищі. Скерованість руху лейкоцитів визначається поступовим зростанням концентрації різних хемотаксичних речовин в міру наближення до вогнища запалення. Роль хемоаттрактантів виконують наступні речовини: 1) продукти життєдіяльності чи деструкції мікроорганізмів (ліпополісахариди, токсини, фрагменти нуклеїнових кислот); 2) N-формілметіонінові пептиди - синтезуються мікроорганізмами; 3) цитокіни (IL-1β), лейкотрієн В4, сАМР, гістамін, С-реактивний білок); 4) компоненти комплементу С3а і С5а; 5) продукти розпаду імуноглобулінів; 6) ушкоджені та денатуровані білки; 7) ферменти білків системи зсідання крові (тромбін, фібрин);