Практична імунологія

1)Допомагають клітинам підтримувати в робочому стані всі свої механізми, запобігають смерті клітини й організму в цілому.

2)Контролюють якість клітинних білків (транспортують до іншого шаперону новосинтезований поліпептид або денатуровану білкову молекулу - HSP40; допомагають новосинтезованим амінокислотним ланцюгам приймати правильну просторову конфігурацію, завдяки якій вони можуть виконувати свою функцію, попереджають денатурацію білків при високих температурах - HSP60 і HSP70; демонтують ушкоджені білкові молекули - HSP70; сприяють розгортанню білкової молекули для проведення її «ремонту» - HSP100; сприяють формуванню з білкових молекул якоїсь певної структури, наприклад, рецептору - HSP90), оберігають білки від впливу негативних факторів;  руйнують аномальні комплекси між білками, підтримують корисні зв’язки між білками та іншими їх партнерами.

3)Приймають участь у роботі імунної системи, захищаючи організм від патогенів. Члени родини шаперонів - HSP60, HSP70, HSP90 - виконують роль транспортних засобів для патогена, переносячи його від уражених клітин (ракових клітин, вірусінфікованих клітин, клітин, які заражені збудником туберкульозу чи іншими мікроорганізмами) до антигенпрезентуючих клітин. Коли антигенпрезентуюча клітина зустрічається з комплексом HSP/патоген, вона його захоплює, використовуючи для цього рецептор CD91, а згодом у комплексі з молекулами HLA І класу представляє Т-лімфоцитам, які проліферують та руйнують дефектну клітину. У зв’язку з цим, доведено, що HSP, які виділені з організму хворого на рак, здатні викликати імунну відповідь на ракові клітини, а HSP здорової людини - не здатні до цієї функції. Таким чином, шаперони беруть на себе функцію інформаторів про аномалію, яка сформувалася в організмі або про патоген, який потрапив у організм. 

4)Шаперони посилають сигнал тривоги всім захисним факторам організму; сприяють формуванню запальної реакції - активують антигенпрезентуючі клітини через свою появу на поверхні клітини, де в нормі вони відсутні.

5)Шаперон HSP90 сприяє видовій мінливості, прискорює еволюцію. Доведено, що пригнічення активності HSP90 сприяє демаскуванню більшості прихованих мутацій, ефект яких раніше не проявлявся завдяки шаперонам. Живі системи володіють потужним потенціалом щодо мінливості, яка не проявляється через роботу цих білків. Так, доведено, що завдяки HSP90 різні види грибів набувають нових ознак, а саме резистентності до лікарських засобів. На основі цього, зроблений висновок, що видоспецифічні інгібітори HSP90 можна використовувати як антибіотики нового покоління або можна зробити ракові клітини більш чутливими до стресових чинників, в т.ч. до хіміотерапії. 

6)У дуже високих дозах шаперони виявляють імуносупресивні властивості, у зв’язку з чим, вони можуть бути ефективними при діабеті І типу (автоімунного ґенезу) й енцефаліті.

На сьогодні проводяться випробування кількох лікарських препаратів на основі шаперонів. Одні з них відносяться до інгібіторів цих білків (речовини, що пригнічують дію HSP, допомагаючи вижити раковим чи інфікованим клітинам), інші - до активаторів (під впливом теплових чи хімічних чинників підвищується синтез HSP). Доведена ефективність застосування HSP-вакцинації в хворих на рак, геніальний герпес, туберкульоз. У основі HSP-вакцинації лежить застосування очищеного комплексу HSP/пептид (у ролі пептида виступають антигени ракових пухлин, інфекційні збудники). 

 

Формування повноцінної імунної відповіді можливе тільки при синергічній взаємодії між факторами природженого та набутого імунітету. Особливу роль у цій взаємодії виконують Toll-like рецептори (TLR). 

 

Toll - подібні рецептори

До останнього часу практично нічого не було відомо про механізми розпізнавання чужорідного антигену клітинами природженого імунітету. Однак, відомо, що мікроорганізм, який проник в організм людини, істотно відрізняється за антигенною структурою від клітин макроорганізму, а макроорганізм повинен мати такі системи, за допомогою яких можна було би відрізнити патоген від власних клітин. На теперішній час відомо, що існує примітивне розпізнавання чужорідного антигена системою природженого імунітету, тобто цей процес не є прерогативою Т- і В-лімфоцитів - клітин специфічного імунітету. Однак, якщо клітини специфічного імунітету здійснюють високо специфічне розпізнавання патогена, то клітини природженого імунітету таке розпізнавання здійснюють відносно неспецифічно. Клітини неспецифічного імунітету розпізнають молекулярні структури мікроорганізмів (патоген-асоційовані молекулярні ділянки – РАМР –pathogen-associated molecular patterns). До патернів-ділянок відносяться різні структури мікроорганізмів, які складаються з вуглеводів, ліпідів, білків і нуклеїнових кислот або їх сполук. 

Доведено, що велика кількість клітин макроорганізму на своїй поверхні експресують патерн-розпізнаючі рецептори (PRRs), основна функція яких полягає в опсонізації фагоцитозу, активізації системи комплементу і прозапальних сигнальних шляхів, індукукції апоптозу. До PRRs відноситься низка маркерів лейкоцитів таких як CD14, CD11bc/CD18, манозний рецептор, скавенджер-рецептори, сімейство Toll-рецепторів, які розміщені на поверхні мембрани клітин переважно природженого імунітету і розпізнають позаклітинні бактерійні патерни. Деякі рецептори, які забезпечують взаємодію природженого та набутого імунітету, вказані в таблиці 2. Toll-рецептори практично не приймають участі в процесі поглинання мікроорганізму, однак за допомогою цих рецепторів здійснюється активація клітин імунної системи. Розпізнавання внутрішньоклітинних бактеріальних патернів здійснюється за допомогою рецепторів іншого сімейства – багатих на лейцин нуклеотидзв'язуючих фрагментів (NBS-LRR - nucleotide-binding site –leucine-rich repeat). У таблиці 3 подані дані щодо основних рецепторів на клітинах природженого імунітету. 

 

Таблиця 3

Рецептори на клітинах природженого імунітету

Рецептори до маннозиМакрофаги, дендритні, печінкові, ниркові