Практична імунологія

У першому триместрі вагітності число uNK клітини становить біля 70% всіх лейкоцитів децидууму. Ці клітини експресують на своїй поверхні димери CD94/NKG2A, які зв΄язуються з HLA-E антигенами та гальмуючі KIR2DL4-рецептори, які зв΄язуються з HLA-G антигенами. Такі uNK клітини активуються, в результаті чого  синтезуються відповідні цитокіни і фактори росту, які приймають участь в ангіогенезі - фактор росту епітелію типу С (VEGF-C), фактор росту плаценти - PLGF (placenta growth factor), ангіопоетин-2, LIF та хемокіни - CXCL8 (IL-8), CXCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES). 

На основі цих даних можна зробити висновок, що активація uNK-клітин пов΄язана не з індукцією цитотоксичності, а із збудженням процесів, які ведуть до росту та міграції клітин ендотелію, збільшення припливу крові до плаценти.

В останні роки здобула визнання “імунотрофічна гіпотеза”, згідно якої 

розпізнавання антигенів плода і плаценти імунною системою матки (особливо Т-лімфоцитами) приводить до місцевого вивільнення цитокінів, таких як IL-3 та GM-CSF, які служать промоторами росту тканин плоду і плаценти. 

Клітини uNK, окрім факторів росту і факторів, які посилюють ангіогенез, синтезують також цитокіни, які відповідають за розвиток імунної відповіді за Th1 типом. До цих цитокінів належать INF-γ, TNF-ɑ та GM-CSF. Для правильного перебігу вагітності  незаміниним є INF-γ, який індукує в клітинах трофобласту, макрофагах та дендритних клітинах синтез 2,3–діоксигеназу індоламіну (IDO). Це неочікуване спостереження, тому, що в результаті багатьох досліджень було показано, що під час вагітності відбувається перебудова імунної відповіді з Th1 типу на Th2 тип. За допомогою такої своєрідної імунологічної девіації можна пояснити деякі порушення, зв΄язані з репродуктивною системою, наприклад, звичні викидні чи ускладнені пологи. Саме такі репродуктивні порушення повинні були би стати наслідком зміни рівноваги Th1/Th2. Так, миші, позбавлені генів для IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 (ключових цитокінів для розвитку імунної відповіді за Th2 типом), виявилися плідними на тлі відсутніх порушень перебігу вагітності. На основі цих досліджень стало очевидним, що для функціонування імунної системи вагітної більш важливими є місцеві зміни, ніж системні. На практиці нам простіше виявити показники системного імунітету, досліджуючи кров вагітної жінки, а не місцеві імунологічні показники матки. Це і приводить до неправильного трактування результатів дослідження, а відтак - призначення неадекватного лікування. 

Варто вказати, що будь-які діагностичні тести, скеровані на оцінку активності та фенотипу NK клітин у крові жінок із первинним непліддям, не дають жодної інформації стосовно uNK. Це значить, що лікування препаратами, які гальмують активність NK клітин (в тому числі стероїдами чи імуноглобулінами), більшою мірою показано жінкам із ризиком невиношуванням плоду. Таке лікування необхідно починати тільки після кількісної оцінки фенотипу лімфоцитів у децидуальній рідині.

 

Роль регуляторних лімфоцитів при вагітності

Під час вагітності існує транзиторне гальмування системної імунної відповіді проти батьківських антигенів. Після пологів здатність імунної системи жінки відповідати на батьківські/чоловічі антигени відновлюється, повертаючись до попереднього рівня. Хоча механізм толерантності до батьківських антигенів під час вагітності не вивчений повністю, виглядає так, що в формуванні толерантності важливу роль відіграють материнські дендритні клітини, які фагоцитують злущені з поверхні плаценти апоптичні клітини трофобласту. Апоптоз клітин трофобласту відносться до процесу, який відповідає за усунення клітин, які старіють. Цей процес розпочинається на 5-6 тижні вагітності і триває до її закінчення. У третьому триместрі вагітності до кровообігу матері потрапляє до кількох грамів (!) на день апоптичних клітин трофобласту. Об’єм матеріалу, який злущується, є дуже великим і містить плодовий генетичний матеріал. Частина цього плацентарного матеріалу фагоцитується матковими дендритними клітинами. Дендритні клітини при цьому не отримують жодних додаткових сигналів, які могли би впливати на їх активність. Дендритні клітини можуть індукувати анергію лімфоцитів, оскільки відсутня презентація плодових антигенів та костимуляційні молекули. Більше того, незрілі дендритні клітини можуть стимулювати появу регуляторно/супресорних Т-лімфоцитів (Treg). Кількість регуляторних клітин CD4+CD25+ у період вагітності зростає в децидуальній оболонці матки та в крові жінки вже в першому триместрі вагітності. Зростання числа цих клітин в крові асоціює з активність перебігу деяких автоімунних хвороб у період вагітності. Цікавим виявився той факт, що перебіг ревматоїдного артриту під час вагітності є малоактивним, а перебіг системного червоного вовчака в цей період загострюється.  

 Лімфоцити Treg регулюють перебіг імунної відповіді вагітної жінки, використовуючи наступні механізми:

•гальмування активності автореактивних Т-лімфоцитів, тобто зупинка автоагресії;

•толерантність до алогенних трансплантатів; 

•попередження імунною системою матері відторгнення плода. 

 

Регуляторно/супресорною активністю володіють наступні субпопуляції Т-лімфоцитів:

•Т-лімфоцити CD4+25+ Foxp3+, які розвиваються вже в тимусі та відомі як натуральні Treg, життєдіяльність і функція яких залежать від IL-2;

•Tr1-лімфоцити, які, в основному, синтезують IL-10 та TGF-β;

•Th3-лімфоцити, які, в основному, синтезують трансформуючих фактор росту бета (TGF-β).

 

Дві останні субпопуляції лімфоцитів, які істотно відрізняються від