Практична імунологія

Запліднення яйцеклітини найчастіше відбувається в яйцеводі. Після запліднення клітини бластоцисти починають диференціюватися в трофектодермі, з якої виникає плацента та зародковий вузол (ембріобласт), з якого розвивається плід. З частини трофектодерми формується трофобласт, який може бути  ворсинчатим та безворсинчатим. Ворсинчастий трофобласт складається з двох шарів клітин – цитотрофобласту, який прилягає до основ ворсинок та синцитіотрофобласту, який утворює зовнішній шар. 

Особливу роль в утворення синцитіотрофобласту відіграють ендогенні ретровіруси. Результатом роботи ендогенних ретровірусів є синцитин, який синтезується в клітинах трофобласту і відповідає за утворення синцитіїв. Вважають, що ці віруси, подібно до інших, гальмують експресію молекул HLA в плаценті. Знижена експресія цих молекул у плаценті, правдоподібно, є одним із найважливіших механізмів, які приймають участь у розвитку материнсько-плодової толерантності. Безворсинчатий трофобласт вростає в децідуум. Частина клітин безворсинчатого трофобласту вростає в просвіт спіральних судин матки, в яких замінює ендотеліоцити, перетворючись у внутрішньосудинний трофобласт. Приблизно через тиждень після запліднення відбувається імплантація - вростання зародка в слизову матки. Цей процес нагадує проникнення лейкоцитів через ендотелій. На поверхні трофобласту знаходяться L-селектини, які зв΄язуються з муцинами на поверхні слизової під час переміщення бластоцисти вздовж дна матки. У слизовій матки синтезується багато хемокінів, які після зв΄язування з відповідними рецепторами на клітинах бластоцисти активують інтегрини. Вростаюча бластоциста, подібно до лейкоцитів, які виходять із кровоносних судин, цілком засувається під слизовий пласт матки. Цей процес, який нагадує формування запальної реакції, веде до перетворення слизової у децидуум. Вказана неспецифічна запальна реакція відіграє незвично важливу роль щодо правильного розвитку децидууму та плаценти.

Децидуум - це слизова оболонка матки на час вагітності, яка є високо спеціалізована щодо синтезу багатьох гормонів. Місцево синтезовані цитокіни (IL-1, IL-15, хемокіни) впливають на клітини плода і матки, збуджуючи їх ріст та диференціацію. Надзвичайно важливою в цей момент є співпраця клітин трофобласту та децидууму. Клітини децидууму, контактуючи з трофобластом, синтезують цитокін LIF (leukemia inhibitory factor) – найбільш важливий для правильного розвитку плаценти. Аналогічну роль, правдоподібно, відіграє й  IL-11.

Плацента людини відноситься до плацент типу кров-ворсинки. Це пов’язано з тим, що інвазивні клітини трофобласту глибоко вростають у децидуум, пенетруючи до спіральних судин матки. У результаті цього, трофобласт має безпосередній контакт з кров΄ю матері. У перші тижні після імплантації клітини трофобласту добираються до судин матки та “затикають” їх, в результаті чого розвивається глибока гіпоксія, яка парадоксально стимулює інтенсивну проліферацію клітин трофобласту (відомо, що клітини інших органів під впливом гіпоксії перестають ділитися). Завдяки цьому досить швидко збільшується маса плаценти. Біля 10-12 тижня вагітності синцитіотрофобласт вростає до просвітів спіральних судин матки, заміщаючи ендотелій, що сприяє омиванню ворсинок кров΄ю матері. Таким способом через ворсинки поступають поживні речовини та кисень, які необхідні для подальшого росту плода, а в останньому триместрі вагітності до плода поступають материнські антитіла класу IgG. Порушення цього процесу може привести до патології вагітності. Неглибока інвазія трофобласту відносно спіральних судин веде до розвитку прееклампсії. Занадто глибока пенетраця трофобласту стає причиною пророщення плаценти, що приводить до кровоточивості, загрожуючи життю матері та часто закінчується видаленням матки. У патогенезі цих двох патологічних станів певну роль відіграє імунна система, а саме – занадто інтенсивна імунна відповідь матері перешкоджає глибокій пенетрації трофобласту, а “ослаблення” імунної системи матері може бути причиною надмірної пенетрації. Тобто,  правильний перебіг вагітності можливий лише при «нічийному» результаті змагання між інвазивним трофобластом та імунною системою матері.

 

 

Імунна відповідь у децидуальній оболонці

Трофобласт має безпосередній контакт з  імунноюсистемою матері. Ворсинчатий трофобласт омивається кров΄ю матки, а безворсинчатий трофобласт вростає в децидуум між судинами. На клітинах трофобласту відсутні класичні молекули HLA І і ІІ класів (за винятком HLA-C) та  присутні некласичні молекули HLA І класу - HLA–G та HLA-E. Цікавим є те, що антигени HLA-C належать до нейменш імуногенних молекул HLA системи і навіть не визначаються при підборі донор-реципієнт при трансплантації. 

Молекули HLA-C є єдиними поліморфними молекулами системи HLA на клітинах трофобласту. Вони також є найважливішими лігандами рецепторів KIR, які поділяються на активуючі рецептори (KIR2DS) та гальмуючі рецептори (KIR2DL). KIR рецепторів впливають на процеси кілінгу NK-клітин. Гени, які кодують KIR - поліморфні і проявляються у двох гаплотипах: А та В. У гаплотипі В знаходиться більше активуючих рецепторів. У процесі вагітності матковий фенотип KIR може бути АА, АВ чи ВВ. Аналогічно молекули HLA-C також містяться в двох головних групах: HLA-C1 та HLA-C2. Молекули HLA-C2 сильніше активують рецептори, які гальмують кілінг. Помічено, що стани, які передують еклампсії, частіше розвиваються в жінок, які мають фенотип АА молекул KIR, особливо тоді, коли плід має молекули HLA-C2. Виявилося, що патологія вагітності частіше розвивається тоді, коли активність uNK клітин (маткові NK клітини) сильніше гальмується, що здається парадоксальним. Іншими словами, ці спостереження доводять, що активація, а не гальмування активності uNK клітин є необхідним фактором для правильного перебігу вагітності.

Клітини синцитіотрофобласту синтезують також розчинні молекули MICA та MICB. Ці молекули можуть зв΄язуватися з активуючими рецепторами NKG2D NK-клітин, блокуючи тим самим їх цитотоксичність. Досить швидко після імплантації до децидууму починає мігрувати особлива популяція NK-клітин, яка отримала назву маткові (uterine) клітини NК – uNK. Цей процес регулюється прогестероном