Вітамінне забезпечення хворих епілепсією дитячого та юнацького віку при лікуванні їх антиконвульсантами

Клінічно виявлені побічні дії вальпроату натрію спостерігалися у 14 хворих, концентрація антиконвульсанту в плазмі крові у них перевищувала 90 мкг/мл. Вітамінна забезпеченість у цієї групи хворих в більшості випадків знижувалася до дефіцитного рівня: у 100% обстежених – тіаміну; 85, 7% – рибофлавіну; 78, 6% – піридоксину; 64, 3% – ніацину; 57, 1% – аскорбінової кислоти. З наведених даних випливає, що побічні дії валь- проату натрію вірогідно найбільш пов'язані з дефіцитом вітамінів групи В.

Тривалість лікування вальпроатом натрію також негативно впливала на забезпеченість хворих вітамінами. Рівень ретинолу і токоферолу хоча і залишався в межах норми, мав тенденцію до зниження. Статус холє- кальциферолу теж мав ознаки погіршення, серед його показників найбіль- шого впливу зазнавали рівень неорганічного фосфору в плазмі крові та коефіцієнт “кальцій х неорганічний фосфор”. З тривалістю лікування по- гіршувався і статус вітамінів групи В та аскорбінової кислоти. Коефіцієнти кореляції між тривалістю лікування вальпроатом натрію і вмістом віта- мінів теж свідчили про прямий негативний зв'язок, але значно менший, ніж при лікуванні карбамазепіном. При лікуванні вальпроатом натрію віта- мінний статус хворих впродовж 1 року лікування змінювався в незначній мірі, в період від 1 до 5 років спостерігалось більш суттєве його зниження, але не в такій мірі, як при лікуванні карбамазепіном.

Таким чином, виявлені порушення вітамінного статусу дітей та підлітків, хворих на епілепсію, свідчать, що хвороба вже сама по собі супроводжується певним зниженням вітамінної забезпеченості хворих. Призначення антиконвульсантної терапії, зокрема карбамазепіну або вальпроату натрію, призводить до суттєвого погіршення вітамінної забезпеченості, яке в більшій мірі проявляється при лікуванні карбамазе- піном. Встановлена також залежність вітамінного статусу хворих на епі- лепсію від дози вживаного препарату та його концентрації в плазмі крові, побічної дії антиконвульсанту, яка чітко корелює з дефіцитом вітамінів. Негативно впливає на вітамінну забезпеченість хворих і тривалість протисудомної терапії, що особливо помітно з 1 по 5 рік лікування. Тривале вживання антиконвульсантів підвищує концентрацію в плазмі крові гомоцистеїну, що крім девітамінізуючої дії, може сприяти ураженню і судинної системи (Schwaninger M. et al., 1999).

Експериментальне дослідження девітамінізуючої дії антикон- вульсантів. Механізм девітамінізуючої дії антиконвульсантів точно невідомий: одні дослідники пов'язують його з погіршенням всмоктування вітамінів, інші – з посиленням їх метаболізму, або порушенням транспорту (Jurima-Romet M. et al., 1996; Kishi T. Et al., 1997). Ось чому, для встановлення механізмів девітамінізуючої дії антиконвульсантів нами було проведено експериментальне дослідження впливу фенобарбіталу, фенітої- ну та карбамазепіну на мікронутрієнтний статус щурів. Двотижневе введення 40 щурам популяції Вістар фенобарбіталу, фенітоїну та карбама- зепіну викликало у них вірогідне зниження забезпеченості жиророзчин- ними вітамінами.

Під впливом фенобарбіталу рівень ретинолу в плазмі крові щурів знижувався у порівнянні з контрольними тваринами у 2, 7, а в печінці – у 6, 3 рази. Вплив фенітоїну та карбамазепіну на статус ретинолу також виявився суттєвим, хоча і меншим за величиною, вміст ретинолу в плазмі після введення фенітоїну зменшувався у 2, 3 рази, карбамазепіну – у 2, 25, а в печінці – у 4, 7 та 4, 4 рази (відповідно). Антиконвульсанти сприяли зменшенню забезпеченості щурів токоферолом. Його рівень в плазмі крові під впливом фенобарбіталу падав на 62%, фенітоїну – на 53, 2%, а карбамазепіну – на 45, 5%. Ці зміни супроводжувалися відповідною активацією перекисного гемолізу еритроцитів.

Під впливом антиконвульсантів спостерігалося погіршення статусу вітамінів групи В. У піддослідних тварин під впливом фенобарбіталу відбувалося зменшення екскреції тіаміну та рибофлавіну на 42, 7% та 39, 9% (відповідно). В дещо меншій мірі на ці вітаміни впливали фенітоїн та карбамазепін. Вони знижували виділення тіаміну з сечею на 26, 5% і 21, 3%, а рибофлавіну – на 28, 6% і 19, 7% (відповідно). Статус піридоксину під впливом фенобарбіталу погіршувався (на 48, 3% падала екскреція 4-піридоксилової кислоти), в дещо меншій мірі на нього впливали фенітоїн та карбамазепін – виділення 4-піридоксилової кислоти знижувалось на 32, 2% та 27, 3% (відповідно). Під впливом антиконвульсантів у тварин погіршувався статус ціанкобаламіну та ніацину, найбільш негативно на них впливав фенобарбітал.

Введення фенобарбіталу викликало проліферацію мембран ендоплаз- матичного ретикулуму печінки, про що свідчить зростання вмісту мікро- сомального білка та фосфоліпідів. Вплив фенітоїну та карбамазепіну на ці показники виявився дещо меншим. З боку ферментних систем печінки спостерігалася індукція цитохрому Р-450 та підвищення ферментативної активності його ізоформ з боку фенобарбіталу, фенітоїну та карбамазепіну. Найбільш помітні зрушення викликав фенобарбітал – кількість цитохрому Р-450 зростала в 2, 6 рази. Вплив фенітоїну та карбамазепіну на зазначені характеристики виявився меншим. Було також встановлено, що між показниками забезпеченості щурів жиророзчинними вітамінами та рів- нем цитохрому Р-450 в мікросомах печінки у щурів, які отримували анти- конвульсанти, мав місце значний кореляційний зв'язок. Найсильніший він був у групі тварин, що отримували фенобарбітал (r= -0, 63), дещо меншим – у тварин, які отримували фенітоїн (r= -0, 55) та карбамазепін (r= -0, 49). Таким чином, отримані результати вказують на вагоме значення процесів індукції цитохрому Р-450 в механізмі девітамінізуючої дії антиконвуль- сантів, хоча, звичайно, не виключена також можливість інших шляхів впливу протисудомних препаратів на обмін вітамінів. Дослідження гепато-