Синтез та властивості 4-заміщених 2-метилхіноліну

 

Обмеженням методу є наявність в ароматичному субстраті ацидофобних груп. У якості дегідратуючих агентів можна використовувати не тільки нітробензени, а й інші окисники [7].

Модифікація Дебнера-Міллера полягає в тому, що замість акролеїну використовуються α, β-ненасичені альдегіди або кетони, що викликає більше число варіацій реакційних шляхів (рис. 1. 7). У якості каталізатора використовують хлоридну кислоту і цинк (ІІ) хлорид. При цьому на першій стадії відбувається кротонова конденсація альдегіду з утворенням α, β-ненасиченого альдегіду, який потім реагує з аніліном.

 

 

При такому варіанті проведення реакції немає потреби у використанні додаткового окисника, роль якого в даному випадку виконує вихідний альдегід [9, 10].

Синтез Комба полягає у конденсації ариламінів з 1, 3-дикарбонільними сполуками (рис. 1. 8). На першому етапі конструювання піридинового циклу молекули хіноліну відбувається утворення основи Шиффа. Дегідратація проміжної структури призводить до ароматизації.

 

 

Особливістю синтезу Конрада-Лімпаха-Кнорра є використання β-кетоестерів в якості 1, 3-дикарбонільних сполук (рис. 1. 9).

 

 

При використанні ацетооцтового естеру в залежності від умов реакції можуть утворюватися 2-метилхінолони-4 або 4-метилхінолони-2. Атака аміногрупи карбонільної групи кетону є кінетично контрольованим процесом, який протікає при низьких температурах (приблизно 20 0С). Наступне нагрівання супроводжується циклізацією і призводить до утворення 2-метилхінолонів-4. Атака за складноефірною групою є термодинамічно контрольованим процесом і відбувається при температурі 110-140 0С; в результаті утворюються 4-метилхінолони-2 (рис. 1. 10).

 

 

У наведених вище методах синтезу хіноліну для мета-заміщених анілінів існують дві орто-позиції, які здатні піддаватися електрофільній атаці при циклізації. В результаті можливе утворення як 5-, так і 7-заміщених хінолінів. У деяких випадках серед продуктів реакції переважає один ізомер [7].

 

 

Хінолін ̶ основа, сильніша, ніж анілін, але слабкіша, ніж піридин, рКа = 4, 9.

За хімічними властивостями хінолін нагадує піридин. Йому характерні реакції за участю гетероатома, реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення атомів водню хінолінового ядра, а також реакції окиснення та відновлення [11, 13].

Реакції за гетероатомом.

За участю гетероатома хінолін, аналогічно піридину, утворює солі з сильними кислотами, алкіл- та ацилгалогенідами (рис. 1. 11).

 

 

Реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення.

Через електронно-акцепторний вплив гетероатома в молекулі хіноліну електронна густина зменшена у порівнянні з нафталіном та розподілена нерівномірно: в піридиновому кільці вона менша, ніж у бензольному. Тому при дії електрофільних реагентів заміщення переважно йде за бензольним кільцем, при дії нуклеофільних- за піридиновим[12].

Реакції електрофільного заміщення в молекулі хіноліну проходять здебільшого в положеннях 5 і 8 (рис. 1. 12). Так, при нітруванні нітруючою сумішшю утворюється суміш 5- і 8 нітрохінолінів, сульфування концентрованою сірчаною кислотою при 220 °С призводить до утворення 8 хінолінсульфокислоти, а при 300 °С – термодинамічно вигіднішої 6 хінолінсульфокислоти (за цих умов 5- і 8-ізомери перегруповуються в 6-ізомер) (рис. 1. 12).

 

 

В реакції нуклеофільного заміщенняхінолін вступає легше, ніж піридин. При цьому, як і в кільці піридину, нуклеофільній атаці піддається переважно положення 2. Так, при дії на хінолін амідом натрію в середовищі рідкого амоніаку утворюється 2 амінохінолін, з гідроксидом калію при 280-300 °С хінолін утворює 2-гідроксихінолін (рис. 1. 13) [14, 15].

 

 

Реакції відновлення і окиснення.

Відновлення хіноліну спочатку відбувається у піридиновому ядрі. При дії більшості відновників з високим виходом утворюється 1, 2 дигідрохінолін, у присутності нікелю Ренея хінолін відновлюється воднем до 1, 2, 3, 4 тетрагідрохіноліну. Каталітичне гідрування за жорстких умов торкається також бензольного кільця (рис. 1. 14).

 

 

Окиснення хіноліну та його гомологів з замісниками в бензольному ядрі дією перманганатом калію в лужному середовищі супроводжується розщепленням бензольного кільця та приводить до утворення 2, 3 піридиндикарбонової кислоти (хінолінова кислота) (рис. 1. 15).

 

 

Для одержання похідних хіноліну найчастіше використовують синтез Скраупа, оскільки, змінюючи склад вихідних речовин для синтезу, можна одержати похідні різноманітної будови, наприклад, хінозол (8-оксихіноліну сульфат). Для цього конденсують попередньо отриманий 2-амінофенол з гліцерином у присутності сульфатної кислоти і окисників – нітробензолу або арсенатної кислоти H3AsO4 (рис. 1. 16).

 

 

Речовину можна одержати сульфуванням хіноліну з наступним сплавленням отриманого 8-сульфохіноліну з лугом [16-19].

 

 

Похідні хіноліну виявляють різноманітну фармакологічну дію і застосовуються як:

1. Протималярійні засоби: похідне 4-амінохіноліну – хлорохін (хінгамін), похідні 8-амінохіноліну – хіноцид, плазмоцид та ін.