Практична імунологія

Пухлини, в лікуванні яких можна використовувати імунотерапію: 

•меланома

•рак нирки 

•неходжкінська лімфома 

•волосатоклітинний лейкоз 

•рак прямої кишки

•рак яйників 

•гліома 

•саркома м’яких тканин

 

На теперішній час існують наступні форми імунотерапії пухлин:

1.Активна імунотерапіяс (специфічна та неспецифічна): 

 а) активна специфічна - базується на використанні цитокінів та

бактеріальних  ад’ювантів;

 б) активна неспецифічна - базується на використанні протипухлинних 

вакцин у вигляді пухлинно-асоційованих антигенів; дендритних

клітин, навантажених пухлинно-асоційованими антигенами; 

пухлинних клітин або їх гібридом з дендритними клітинами; 

ізольовані ДНК пухлинних клітин.

2.Пасивна імунотерапія - використанням моноклональних антитіл (МАТ).

3.Адоптивна імунотерапія (специфічна та неспецифічна):

а) адоптивна неспецифічна імунотерапія базується на використанні 

антиген-специфічних Т-цитотоксичних лімфоцитів; 

в) адоптивна неспецифічна - скерована на посилення ефекторної ланки 

протипухлинної відповіді за рахунок цитотоксичних клітин – 

лімфокін-активованих кілерів.

Активна специфічна імунотерапія – застосування протипухлинних вакцин з метою посиленням імунологічної активності хворого, скерованої на розпізнавання й елімінацію ракових клітин через формування активного специфічного імунітету після введення імуногенних пухлинних антигенів, які повинні бути генетично «чужими». Однак, ракові клітини, які утворюються в організмі людини не завжди є генетично «чужими». Тому, невиясненим залишається питання – чи розпізнає наша імунна система пухлинно-асоційовані антигени? Це і є основним каменем спотикання при конструюванні протипухлинних вакцин. Ідеальним у цьому плані може бути такий пухлинно-асоційований антиген, який був би експресований у достатній кількості лише на пухлинних клітинах (а не на нормальних клітинах), на більшості пухлинних клітин різного походження, здатний фагоцитуватися, а після процесінгу – презентуватися в асоціації з молекулами HLA І і ІІ класів Т-лімфоцитам з наступним формуванням специфічної клітинної і гуморальної відповіді. Класифікація протипухлинних вакцин: вакцини на основі цільних клітин – аутологічні (не модифіковані та модифіковані/трансфекція) і алогенні; аутологічні білки теплового шоку; гангліозиди; синтетичні пептиди; ДНК; рекомбінантні віруси; вакцини на основі дендритних клітин з ад’ювантами.  

Протипухлинні “щеплення”- в класичній формі проводяться у вигляді введення онкохворому опромінених або вбитих аутологічних або аллогенних пухлинних клітин або їх екстрактів. Для посилення протипухлинного ефекту пухлинні антигени подаються з ад’ювантами або цитокінами (IL-2, IL-3,GM-CSF). Вакцинація такими клітинами виявилась ефективною при лікуванні пухлин з чітко визначеними антигенами (наприклад, меланоми). Нажаль, на практиці виявилося, що клінічна ефективність таких вакцин малоефективна.

Найновіша генерація протипухлинних вакцин – це вакцина, яка базується на  введенні до пухлинних клітин методами генної інженерії генів для цитокінів (IL-2, IL-4, IL-7,GM-CSF, TNF-α, IFN-γ), молекули В7.1, а також молекул пухлиноасоційованих вірусів. Актуальними зараз у світі є дві терапевтичні протипухлинні вакцини: Melacine (лізат 2 алогенних ліній меланоми з ад΄ювантом DETOX) для терапії меланоми та Onco VAX (готується з власних пухлинних клітин хворого на пухлину обводової кишки, вводиться з БЦЖ)

Варіанти активної специфічної імунотерапії: 1) безпосереднє введення пухлино-асоційованих антигенів (ПАА) у вигляді пептидів/протеїнів, гангліозидів або анти-ідіотипічний імуноглобулінів у комбінації з ад’ювантами; 2) вакцинація ПАА, які презентують дендритні клітини, навантажені пептидами; 3) використання пухлинних клітин – як джерело ПАА; 4) застосування гібридів дендритних і пухлинних клітин; 5) вакцини на основі ізольованої ДНК або рекомбінантних вірусів. 

Мета такої імунотерапії - виведення пухлино-асоційованих антигенів пухлинних клітин з стану толерантності та активація протипухлинної активності Т-лімфоцитів. 

Активна неспецифічна імунотерапія – активація протипухлинних імунологічних механізмів хворого імунно-стимулюючими препаратами, в т.ч. цитокінами. Цього досягають введенням хворому імуностимулюючих препаратів (БЦЖ) або цитокінів: TNF, IL-2, IL-4, IL-12, інтерферонів в різних комбінаціях (IL2+IFN-α; IL2+IL4+IL12; TNF-α+IL12) і у вигляді монотерапії; комбінація цитокінів та цитостатиків. 

При проведенні такої імунотерапії виявлені наступні механізми дії цитокінів:

1)прямий цитотоксичний і цитостатичний ефект на пухлинні клітини (TNF-α і IFN-α);

2)порушення живлення і васкуляризації пухлини (TNF-α і IFN-α);

3)активація антигенпрезентуючих клітин (TNF-α і IFN-α, GM-CSF, IL-4, Flt-3 ліганд);

4)підвищення імуногенності пухлинних клітин (IFN-α, GM-CSF, IL1);

5)активація Т-цитотоксичний лімфоцитів (TNF-α, IL-2, IL1, GM-CSF);

6)зниження пухлинно-асоційованої супресії за рахунок подолання анергії антиген-специфічних Т-лімфоцитів і зниження ефекту супресорної субпопуляції CD4+25+ Т-лімфоцитів (IL2).

На практиці повна чи часткова регресія пухлини при проведені монотерапії (IFN-α або IL2) виявлена в 20% випадків при метастазах пухлини в кістки та при меланомі. Кращий ефект мунотерапії (до 25% випадків повна чи часткова регресія пухлини) був отриманий при застосуванні комбінованої терапії (IFN-α+IL2 або при застосуванні лімфокінактивованих кілерних клітин з IL2) у хворих на рак нирки та меланому. 

Недоліки активної неспецифічної імунотерапії: медіана виживання хворих не збільшується; така терапія дороговартісна; пухлинно-асоційовані антигени знижують активність лікувальних цитокінів; деякі цитокіни виступають у ролі росткових факторів пухлинних клітин; формування виражених побічних ефектів (гарячка, озноб, розвиток гастритів, «шокової легені», септичного шоку, гемодинамічні порушення, затримки рідини в організмі, зниження рівня гемоглобіну, числа лейкоцитів і тромбоцитів). 

Адоптивна неспецифічна імунотерапія. Лікувальний ефект при проведенні цієї терапії досягається введенням хворому довенно або місцево імунокомпетентних клітин з метою посилення клітинно-опосередкованої цитотоксичності пухлинних клітин та з метою посилення синтезу цитокінів, які здатні знищувати пухлинні клітини. Існують